1、固体分散体技术改善长春西汀溶出特性的研究作者：陈鹰,陈松,覃贝,王瑞华,李高 【摘要】 目的 采用固体分散体技术改善长春西汀（VIN）的体外溶出特性。方法 分别以 PEG6000、PVPK30 为载体,用熔融法、溶剂法制备长春西汀固体分散体,差热分析、X 射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态,并进行了稳定性试验和体外溶出度试验，考察载体的用量、载体中加入表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出特性的影响。结果 VINPEG6000 固体分散体中药物部分以分子状态分散，部分以微晶分散；VINPVPK30 固体分散体中药物以无定形状态存在；VINPVPK30的药物溶出好于 VINPEG6000
2、 ，但稳定性不如 VINPEG6000 ；载体的用量、表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出有一定影响。结论 长春西汀固体分散体 VINPEG6000 十二烷基硫酸钠（160.8）能显著提高药物的溶出速度和程度。 【关键词】 长春西汀；固体分散体；PEG6000；PVPK30；表面活性剂；体外溶出度Abstract:Objective To prepare vinpocetine（VIN） solid dispersion（SD） and improve the dissolution profile of vinpocetine. Methods VINSD was prepared with
3、 PEG6000，PVPK30 as carriers by melting or solvent methods. Differential thermal analysis and powder Xray diffraction were used to determine the status of drug in carriers. The effects of the carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media on the stability and the dissolution characteristics in
4、 vitro were studied. Results Vinpocetine in VINPEG6000SD existed partly as molecules and partly as fine crystals. Vinpocetine in VINPVPK30SD existed as noncrystals. The dissolution of vinpocetinePVPK30 was higher than VINPEG6000SD, but the stability of VINPVPK30 was lower. The dissolution of the sol
5、id dispersion was influenced by carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media.Conclution VINPEG6000surfactant （160.8）SD can improve the dissolution of vinpocetine.Key words: vinpocetine; solid dispersion; PEG6000; PVPK30；surfactant; dissolution in vitro固体分散体（SD）技术是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度方法之一,可使药物处
6、于高度分散状态,提高药物的溶解度,加快药物的溶出速率,对提高药物生物利用度具有重要意义1 。长春西汀（vinpocetine,VIN）几乎不溶于水，生物利用度低(7%)，临床上常用于改善脑栓塞后遗症、脑出血后遗症等2 。为增加其溶出度，提高其生物利用度而更好地发挥疗效，本文以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和 PEG6000为载体,制备长春西汀固体分散体(VINSD) ，采用差热分析、X 射线粉末衍射分析法鉴别药物在载体中的存在状态,并进行了体外溶出度测定，为进一步开发长春西汀新制剂提供实验依据。1 药品与仪器 长春西汀（VIN，进口分装，纯度 99.9%，批号：AET061095000 ） ；
7、长春西汀片（东北制药总厂，批号：20041101） ；PVPK30(PVP,上海化学试剂公司)；PEG6000(PEG，上海浦东高南化工厂)；十二烷基硫酸钠（SDS，沈阳市新西试剂厂） ；甲醇（色谱纯） ，其他试剂均为分析纯。 BCZ8A 智能溶出仪（天津大学精密仪器厂） ；FA1104 电子天平（上海精密科学仪器厂） ；UV2201 紫外分光光度计(日本岛津)；CDR1 差热分析仪(上海天平仪器厂)；XD3A 型 X 射线粉末衍射仪(日本岛津)。2 方法与结果2.1 制备方法2.1.1 VINPEGSD 采用熔融法，按质量比12，14，16，18，110 准确称定 VIN 和 PEG,加入（
8、或不加入）一定量的 SDS，在（702）水浴上加热熔融,搅拌；使药物充分分散在载体中后,立即迅速移至-40 冰箱中，剧烈搅拌至固化,再继续冷却 1 h 后取出,放在干燥器内数日,粉碎,过 5 号筛,保存备用。2.1.2 VINPVPSD 采用溶剂法，按质量比12，14，16，18，110 准确称定药物 VIN 和 PVP,用适量的CH2CL2 搅拌溶解得澄明溶液,在（602）水浴上挥去溶剂,再将其放在50 电热恒温干燥箱内,24 h 后取出粉碎,过 5 号筛,干燥器内保存备用。2.1.3 物理混合物（PM）的制备 按比例准确称定 VIN 及PEG、PVP (均过 5 号筛),按等量递增原则于乳
9、钵中混匀,保存备用。2.2 理化性质鉴别2.2.1 差热分析 条件：升温速率 10 min-1；差热量程为50 V；升温范围 30500 ；气氛为静态空气。差热分析(DTA)见图1，结果表明 VIN 在 150.7 有 1 个特征峰，是 VIN 的结晶吸热峰；PEG6000 在 68.3 附近有 1 个熔融峰；PVPK30 在 87.5 附近有 1 个水分蒸发峰，在 428.2 左右有 1 个较宽的熔融峰。VINPEGSD 以及物理混合物的图谱中 VIN 的吸热峰均消失，分析原因，对于 SD 来说可能由于结晶被抑制，而物理混合物是因为载体在升温过程中，PEG 先熔化并作为 VIN 的良好溶剂使
10、 VIN 结晶被溶解于熔融的载体中，同时 PEG 的量较大，因而不显出 VIN 的结晶吸热峰。VINPVPK30 物理混合物的图谱中出现 VIN 的吸热峰，而 VINPVPSD 的图谱中未出现 VIN 的吸热峰，说明VINPVPSD 中药物以非晶态存在。2.2.2 X 射线粉末衍射分析条件：铜靶,高压强度 40 kV;管电流100 mA;发散、散射和接受狭缝分别为 1,1,0.3 mm;测速 4 min-1。X 射线衍射见图 2。结果表明 VIN 在 1125之间有多个强的结晶衍射峰，PEG 在 19和 22处有 2 个强的衍射峰。物理混合物的谱线中 VIN 和 PEG 的各特征峰均明显存在，
11、而在固体分散体谱线中，VIN 在1118之间特征峰明显减弱或部分消失，说明 VIN 在 PEG 固体分散体中部分以分子状态分散，部分以微晶状态分散。PVPK30 在 10和 20处有 2 个宽的衍射峰，物理混合物的谱线中 VIN 和 PVPK30 的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN 特征峰消失，说明 VIN 在PVPK30 固体分散体中部分以非晶态存在。A.VIN 原料药；B.PEG6000；C.VINPEG(16)PM;D.VINPEG(16)SD ；E.PVPK30；F.VINPVP(16)PM; G.VINPVP(16)SD图 1 VINSD 的 DTA 曲线（略）Fig
12、.1 DTA profiles of VINSDA.VIN 原料药；B.PEG6000；C.VINPEG(16)PM; D.VINPEG(16)SD;E.VIN PVP(16)PM ；F.PVPK30; G.VIN PVP(16)SD图 2 VINSD 的 射线衍射曲线（略）Fig.2 Powder Xray diffraction patterns of VINSD2.3 稳定性试验 将制备的 VINPEG(16)SD 和VINPVP(16)SD 放于 75%RH、40 恒温箱中放置 3 个月,测定含量和溶出度参数（t50）,见表 1。结果表明 VINPEG(16)SD 与 0 个月相比，各
13、项指标变化不大，在允许范围内，说明该固体分散物稳定性良好。而 VINPVPK30(16)SD 随着时间的延长，含量有所降低，外观有点发黄，药物溶出也明显下降。可能是由于 PVPK30 形成的固体分散物虽能显著提高药物体外溶出速率,但老化现象严重,PVP 易吸潮,药物遇水溶解成过饱和溶液,以结晶形式析出，且促进了 VIN 的酯水解。表 1 VINSD 的稳定性试验结果（略）Tab.1 Stability of VINSD2.4 体外溶出度试验2.4.1 测定波长的确定 精密称取恒重的 VIN 10 mg，置于 100 mL 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此液 3 mL，置10
14、mL 容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，得 VIN 溶液，同法配制PEG6000,PVP ，SDS 的溶液，在 200400 nm 波长范围内进行扫描。VIN在 274 nm 处有最大吸收，其他辅料在此波长无干扰。2.4.2 标准曲线 精密称取恒重的 VIN 10 mg，置 100 mL 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密分别吸取上述溶液0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,加入 10 mL 容量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到质量浓度为 3、5、10、15、20、25、30 gmL-1 的溶液,以甲醇为空白,在 274 nm 波长处测定紫外吸收,以吸光度（
15、）对质量浓度（）作线性回归,得标准曲线方程:=30.017+0.026,=0.9999。2.4.3 溶出度测定方法按中国药典(2005 版)附录 X C 中有关桨法规定进行,转速 100 rmin-1,水浴温度(370.5) ,溶出介质 900 mL。投药量相当于 VIN 20 mg，分别于 5、10、15、20、30、45、60 min取样 5 mL,0.45 m 微孔滤膜滤过,同时补充同温度 5 mL 的溶出介质,取续滤液进行紫外吸收度测定。结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出百分率。2.4.4 药物溶出曲线的影响因素2.4.4.1 不同载体及载体的不同用量对药物溶出的影响 比较“2
16、.1”项下制备的两种固体分散体及其物理混合物中的药物溶出特性，并比较不同比例的 VINPEGSD 中的药物溶出特性；溶出曲线见图 3。对溶出度结果用 Weibull 分布模型拟合，求算溶出参数 t50(药物溶出 50%所需时间),td(药物溶出 63.2%所需时间)并进行方差分析，见表 2。结果表明在相同比例下，PVPK30 载体中药物溶出速率大于 PEG，两组均与 VIN原料组有显著性差异；VINPEGSD 随着 PEG 比例的增加，药物溶出速率也随之提高。VINPEGSD 比例 16，18，110 间药物溶出参数无显著性差异，与物理混合物 VINPEG （16）溶出参数间有显著性差异。这表
17、明制备的固体分散体在体外可显著提高 VIN 的溶出程度和速度。图 3 不同载体及比例的 VINSD 在甲醇 水（3070）中的溶出曲线(n=5)（略）Fig.3 Cumulative dissolution profile in methanolwater (3070) solution of VINSD prepared by different carriers at various weight ratios (n=5)表 2 不同载体及不同比例的 VINSD 在甲醇 水（3070）中的溶出参数（n=5） （略）Tab.2 In vitro dissolution parameters
18、in methanolwater (3070) solution of vinpocetine solid dispersion prepared by different carriers at various weight ratios（n=5）与 VIN 原料药比较：*P0.05,*P0.012.4.4.2 表面活性剂的加入对药物溶出的影响 比较不加入和加入不同量的 SDS 的 VINPEG(16)SD 中的药物溶出特性，溶出曲线图见图 4，溶出参数见表 3，结果表明表面活性剂的加入对药物溶出有促进作用，且随着表面活性剂量的增加，药物溶出也随之提高。图 4 VINPEG(16)SD 中加
19、入不同量 SDS 的溶出曲线（略）Fig.4 Cumulative dissolution profile of VINPEG(16) SD with different weight of SDS (n=5)表 3 VINPEG （16）SD 中加入不同量的 SDS 的溶出参数（n=5） （略）Tab.3 In vitro dissolution parameters of VINPEG （16）SD with different weight ratios of SDS(n=5)SD 比较：*P0.052.4.4.3 不同的溶出介质对药物溶出的影响比较VINPEG （16）SD 在以下几种
20、不同溶出介质：蒸馏水（pH=6.5） ，人工肠液（pH=6.8） ，甲醇 水（体积比 3070） ，甲醇 人工肠液（体积比 3070）中的药物溶出特性,溶出曲线见图 5。结果表明溶出介质的选择对 VINF68SDS （160.8）中药物溶出有一定的影响，在甲醇水（体积比 3070） 、甲醇 人工肠液（体积比 3070）中的药物溶出情况要显著好于水（pH=6.5）和人工肠液（pH=6.8） 。图 5 VINPEGSDS(160.8) 在不同溶出介质中的溶出曲线（略）Fig.5 Cumulative dissolution profile of VINPEGSDS(160.8 )in differ
21、ent dissolution media3 讨论3.1 VIN 几乎不溶于水，为达到溶出所需要的漏槽状态，本文采用了以下 2 种溶出介质：甲醇 水（体积比 3070） ，甲醇 人工肠液（体积比 3070） ；同时与非漏槽状态的溶出介质水和人工肠液（pH=6.8）进行了比较。虽然选择的溶出介质不同，但都可以从不同的侧面反应所制备的固体分散体增加了药物溶出的程度和速度。在非漏槽状态的溶出介质：水和人工肠液中，药物溶出达到一定值后出现下降趋势，可能是固体分散体中的药物迅速溶出，释放到介质中，但由于 VIN本身水溶解性太差，介质中的药物已达到饱和，已溶解的药物可能重新聚集又从介质中析出，但体内状态是
22、漏槽状态，溶解的药物会不断地被带走，不断地被吸收，因此选择的溶出介质要使溶出尽可能地模拟体内的漏槽状态。3.2 本文选择 PEG6000 和 PVPK30 作为 VIN 固体分散体的载体，PVPK30 对药物 VIN 的体外溶出作用要好于 PEG6000，但 VINPVPK30 不如 VINPEG6000 固体分散体稳定，故选择 PEG6000 作为 VIN 固体分散体的载体。同时，近年来固体分散体的研究中出现了单一载体或混合载体加表面活性剂（如 SDS）的趋势,目的是进一步改善药物的分散状态，而且表面活性剂还有可能通过与肠黏膜的相互作用从而促进药物的吸收3 。本文最终采用的固体分散体组成为
23、VINPEG6000SDS （质量比160.8） ，一方面可使药物在固体分散体中保持高度分散的状态，另一方面载体的表面活性可促使药物迅速溶出和吸收。但有关VINPEG6000 SDS 固体分散体的体内吸收及生物利用度等情况有待进一步研究证实。【参考文献】1 CRAIG C,DUNCAN Q M.The mechanisms of drug release from solid dispersions in water soluble polymersJ.Int J Pharm,2002,32(5):213-216.2 OTOMO E,ATARASHI J,ARAKI G,et al.Compa
24、rision of vinpocetine with ifenprodil tartrate and dihydroergotoxine mesylate treatment and results of longterm treatment with vinpocetine J.Curr Therapeutic Res,1985,37(5):811-821.3 ABU TM,SHEEN PC,MATTHHEW A.Augustine improved dispersions in polyethylene glycol:polysorbate80J.J Pharm Sci,1990,79(5):463-464.
