1、,第31章 肾上腺皮质激素药,肾上腺皮质激素-甾体类化合物由肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,概 述,盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素束状带分泌 （氢化可的松；可的松等）性激素网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）,水盐的代谢糖、脂肪和蛋白质的代谢影响性生理,肾上腺皮质激素分类及功能,皮质激素结构及构效关系,基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C17的醇酮基,3,4,5,20,活性必要基团,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O但与C18相连,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2为双键，抗炎作用增强(4-5倍)，水盐代
2、谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,抗炎、水钠潴留作用均增强,第一节 糖皮质激素,糖皮质激素分泌调节（HPA轴）,生理状态:物质代谢应激状态适应环境变化药理剂量：抗炎免疫抑制抗休克,CRH：促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH：促肾上腺皮质激素,生理作用影响物质代谢,糖代谢：升高血糖促进糖原异生减慢葡萄糖的分解抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,2. 蛋白质代谢：负氮平衡促进蛋白质分解抑制蛋白质合成加速氨基酸和尿氮的排泄导致生长缓慢、消瘦、创伤不愈、皮肤变薄,生理作用影响物质代谢,脂肪代谢：向心性肥胖促进脂肪分解，抑制脂肪合成激活四肢皮下的脂酶，脂
3、肪分解并重新分布在面部、胸部、背部、腹部、臀部导致水牛背、满月脸,生理作用影响物质代谢,水盐代谢：（较弱）保钠排钾，导致高血钠，低血钾抑制钙吸收，促进钙排出，导致低血钙，骨质疏松影响核酸代谢通过调节基因转录，实现对各种代谢的影响,生理作用影响物质代谢,长期使用糖皮质激素的患者，应采取低盐、低糖、低脂、高蛋白、高钙饮食,吸收口服、注射、皮肤给药均可吸收分布肝中分布最多，血浆次之血浆蛋白结合率为90% ，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合；10%与白蛋白结合CBG在肝脏合成，肝肾功能不良时，GC游离型增多,体内过程,消除主要由肝药酶代谢，肝功低下导致半衰期延长与肝药酶诱导药合用，应加量可的
4、松、泼尼松无活性，需在肝脏转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效严重肝功能不全者应直接使用氢化可的松或泼尼松龙,体内过程,抗炎免疫抑制与抗过敏抗休克影响血液与造血系统其他退热兴奋中枢促进消化,药理作用,作用强大，可对抗各种原因所致炎症可用于炎症的各个阶段炎症初期：红、肿、热、痛症状减轻炎症后期：延缓肉芽组织生成，抑制瘢痕形成抗炎的同时，降低机体的防御功能，致感染扩散、创口不愈有一定的退热作用,1、抗炎,炎症是机体针对致炎因素对局部组织的损伤所产生的防御性反应。在局部表现为：红、肿、热、痛。,抗炎机制：基因效应,GC-GR结合为复合物，Hsp90、Hsp70解离。复合物活化，进入核内与靶基因启动子序列
5、的糖皮质激素反应元件(GRE)或负性糖皮质激素反应元件(nGRE)结合，相应转录增加或减少，进而影响蛋白质合成,（1）对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响诱导脂皮素1 的表达，抑制磷脂酶A2(PLA2)活性，抑制AA生成，减少PG和LT等炎性介质生成，降低血管通透性，抗炎抑制NOS和COX-2，减少NO和PG生成诱导ACE的生成，以降解缓激肽其中地塞米松和倍他米松抗炎作用最强,（2）对细胞因子及黏附分子的影响抑制多种细胞因子的基因转录， IL-1、2、5、6、8，TNF、GM-CSF抑制ICAM-1、E-选择素等黏附分子的基因转录（3）诱导炎症细胞凋亡下调C-myc、C-myb的基因表达，抑制细胞增
6、殖 上调特异性核酸内切酶基因表达，诱导细胞凋亡,抑制免疫过程的多个环节：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理阻碍淋巴细胞增殖，加速致敏淋巴细胞的破坏小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫消除免疫反应所致的炎症反应减少组胺、5-HT、缓激肽等释放，减轻过敏症状,2、免疫抑制与抗过敏作用,3、抗内毒素作用,提高机体对细菌内毒素伤害的耐受力 缓和机体对细菌内毒素的反应 减轻细胞损伤，缓解败血症症状 不能破坏内毒素 对细菌外毒素无效,4、抗休克作用,除与抗炎、免疫抑制、抗内毒素有关外：稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶的释放（对已经释放的酶无灭活作用，故休克晚期疗效不好）增强心肌收缩力，增加心输出量扩张痉挛血管，并
7、降低血管对某些缩血管物质的敏感性,5、血液与造血系统刺激骨髓造血功能增加：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞；大剂量增加血小板和纤维蛋白原，缩短凝血时间降低：淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性白细胞,6、其他退热：抑制体温调节中枢、稳定溶酶体膜、减少内源性致热源的释放兴奋中枢：减少GABA含量，出现欣快、激动、失眠，偶发精神失常，儿童易致惊厥。促进消化：促进胃酸和胃蛋白酶的分泌（胃溃疡病人禁忌）,临床应用,替代疗法急性严重感染休克防止某些炎症的后遗症自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植血液病皮肤病,1、替代疗法,替代疗法：肾上腺皮质功能不全 急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病） 脑垂体功能减退症 肾上腺
8、危象 肾上腺次全切除术后,2、严重感染（最主要用途）,用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用利用其抗炎、抗内毒素、抗休克的作用，增强机体对应激的耐受力，迅速缓解症状，度过危险期必须指出：GC无抗菌作用，并且降低机体的免疫力，因此，必须合用足量有效的抗生素控制感染病毒感染一般不用，因其减弱防御功能，有使病毒扩散的危险,感染中毒性休克：首选，合用足量抗生素，及早、短时、大剂量突击治疗 过敏性休克：次选，可与首选药AD合用心源性休克：结合病因治疗低血容量休克：补足循环血量效果不佳时，采用超大剂量激素治疗,3、休克,4、防止某些炎症的后遗症,防止粘连防止疤痕形成,自身免疫性疾病：综合疗法，不宜单用。
9、缓解症状，无法根治过敏性疾病：其他抗过敏药物无效时，辅助治疗器官移植：减少免疫排斥,5、自身免疫性疾病和过敏性疾病,6、血液病： 急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等。改善症状，停药易复发7、皮肤病： 接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、神经性皮炎等,一、长期大剂量应用医源性肾上腺皮质功能亢进症诱发或加重感染消化系统并发症骨质疏松、延缓伤口愈合、肌肉萎缩、生长迟缓精神失常白内障、青光眼妊娠头三月偶见胎儿畸形,不良反应,长期使用引起物质代谢和水盐代谢紊乱所致： 负氮平衡、皮肤变薄 向心性肥胖 痤疮、多毛、水肿 高血压、高血脂、高血糖 低血钾、肌无力 骨质疏
10、松,1、医源性肾上腺皮质功能亢进征（库欣综合征）,、诱发或加重感染 抗炎不抗菌，且降低机体防御功能、消化系统并发症 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，诱发或加重胃溃疡、十二指肠溃疡（禁与水杨酸类合用）4、骨质疏松、延缓伤口愈合、肌肉萎缩、生长迟缓 减少钙的吸收，促进钙排泄，易致骨质疏松。抑制蛋白质合成并促进分解，导致伤口愈合缓慢、肌肉萎缩、生长迟缓,5 、精神失常6 、白内障、青光眼7 、致畸作用,二、停药反应、医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 长期大量连续用药后停药，由于负反馈作用所致。不可骤然停药，必须逐步减量、停药反跳与停药症状 症状控制之后减量太快或突然停药，原病复发或恶化。可能因为对药物产生依赖性或症状未被充分控制,禁忌症,抗菌药物不能控制的病毒、真菌等感染活动性结核病骨质疏松症、骨折或创伤修复期肾上腺皮质功能亢进症严重高血压、糖尿病、动脉硬化溃疡病（胃溃疡、角膜溃疡等）孕妇有精神病史,用法,小剂量替代疗法：垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失大剂量突击疗法：严重中毒性感染、休克一般剂量长程疗法：自身免疫性疾病、顽固性支气管哮喘、恶性淋巴瘤、急淋等维持量隔日疗法时辰药理学,本章重点,糖皮质激素生理作用药理作用临床应用不良反应禁忌症,
