1、肿瘤分子生物标志物,肿瘤分子标志物(Tumor Marker)是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。,近年来已经发现多种肿瘤生物分子标志物，已将标志物应用于肿瘤诊断、判定疗效、预测预后和转移等方面，且有较大的肿瘤临床和研究的实用价值，并在研究癌变的发生和发展机制中引起人们的极大关注，特别在癌前期病变肿瘤标志物研究中，成为肿瘤防治研究的热点之一，已经显示出在癌变研究中具有重要意义。,肿瘤分子
2、标记物可分为：1、肿瘤组织产生：胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG) ；组织特异性抗原(PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125) 、癌基因及其产物；多胺类 等 ；2、肿瘤与宿主相互作用后产生： 血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白；同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子 等 ；3、某些与肿瘤发生密切相关的物质：SNP、miRNA等 现选取各代表性肿瘤分子标记物分述如下：,一、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA),最初认为CEA是结、直肠癌的特异性标志物，其后发现在内胚层细胞分化而来的其它恶性肿瘤也可呈阳性。进一步研究发现，在一些良性肿瘤
3、和一些非肿瘤性疾病，血液中CEA浓度也会增高。因此，CEA是一种广谱肿瘤标志物。,临床意义：,(1) 血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、其它恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。(2) CEA连续随访检测，可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，也可用于对化疗患者的疗效观察。一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化时升高。手术完全切除者，可见下降，但不复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。(3) 肠道憩室、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病CEA也有不同程度的升高，但阳性率较低。(4) 98%的非吸烟者CEA5ug/L。(5) 肾功能异
4、常时也可轻度上升。,二、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP),正常成人血清中含量为5.8g/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生，在妊娠5个月时达高峰，出生时下降。胎儿出生后1年，血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500g/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。,临床意义：,(1) 原发性肝癌患者血清中AFP浓度明显升高，约77.1%的患者AFP500ug/L，但也有18%的病人AFP并不升高。(2) 病毒性肝炎，肝硬化患者AFP浓度有不同程度的升高，但其水平通常低于100ug/L。其升高原因
5、主要是由于受损伤的肝细胞再生而幼稚化时，肝细胞便重新具有产生AFP的能力，随着受损肝细胞的修复，AFP逐渐恢复正常。(3) 生殖腺胚胎性肿瘤患者血清中AFP浓度可见升高，如睾丸癌、畸胎瘤等。(4) 妇女妊娠3个月后，血清AFP浓度开始升高，7-8个月时达到高峰，一般在400 ug/L以下，分娩后3周恢复正常。孕妇血清中AFP异常升高，应考虑胎儿神经管缺损畸形的可能性。,三、肿瘤抗原,肿瘤抗原（carcinomic antigen，CA）是肿瘤细胞膜的结构成分，各不相同，为糖蛋白或糖脂，也叫糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）中
6、鉴定出来的，所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。,（一）、癌抗原125(Cancer antigen 125,CA125),是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。 CA125加热至100时其活性被破坏。正常人血清CA125中的阳性临界值为35KU/L。女性40KU/L，其他人35KU/L为阳性。,临床意义：(1) 卵巢癌患者血清中CA125水平明显升高。手术和化疗后期水平很快下降。当复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤
7、其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。(2) 其它非卵巢恶性肿瘤也有一定阳性率，如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，结肠癌34.2%，其它妇科肿瘤43%。(4) 在许多良性和恶性胸腹水中发现有CA125升高，羊水中也能检出较高浓度的CA125。(5) 早期妊娠的头3个月内，也有CA125升高的可能。,（二）、 癌抗原153(Cancer antigen 153,CA153),由分泌性上皮细胞（如乳腺、肺、胃肠道、子宫的）分泌，正常人排泄物中也可检出。此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高（大于30U/ml）
8、，可作为监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。在其它乳腺疾病和部分孕妇（约8%）中CA153也有升高。,临床意义：(1)乳腺癌患者常有CA153升高，但在乳腺癌的初期敏感性较低，转移性乳腺癌阳性率可达80%。CA153可以作为原发性乳腺癌的辅助诊断指标，也可以作为手术后随访，监测肿瘤复发、转移的指标。(2)其它恶性肿瘤，如肺癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌，原发性肝癌等也有不同程度的阳性率。(3)肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病，阳性率一般低于10%。,（三）糖链抗原199 (Carbohydrate antigen 199,CA199),CA199 是一种糖脂，正常人血清中
9、小于37U/ml，85%-95%的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后，CA199浓度会下降，如再上升，则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。 胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织也存在这种抗原，但正常人体组织中含量甚微。,临床意义：(1) 胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌患者血清CA199水平明显升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清CA199浓度可达40万KU/L，阳性率约为74.9%，是重要的辅助诊断指标。(2) 胃癌阳性率约为50%，结肠癌阳性率约为60%，肝癌阳性率约为64.6%。(3) 急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤
10、积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA199也有不同程度的升高应注意鉴别。(4) 在乳腺癌、肺癌中也见升高。,（四）糖链抗原242(Carbohydrate antigen 242,CA242),CA242是一种与粘蛋白有关的标志物，也是一种唾液酸化的脂类抗原，所以CA242不仅应用于诊断结肠癌，也可用于胰腺癌和肺癌的诊断，CA242是一种新的肿瘤指标，当消化道发生肿瘤时，其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌也有一定的阳性检出率。但是食道癌的敏感性仅为9.09%，表明该检测不适合于鳞状细胞癌的诊断。,（四） 前列腺特异性抗原(PSA)和游离型前列腺特异性抗原(Free-PSA),是一种丝氨酸蛋白酶，为
11、糖蛋白，发现于前列腺和精浆提取物，是前列腺癌的特异性标志物。血清PSA有多种分子形式，可以分为两类：复合型PSA和游离型PSA(f-PSA)。总PSA(t-PSA)在正常男性含量一般小于5 ug/L。这个正常值随年龄增加而轻度上升。,临床意义：(1) 前列腺癌患者可见血清PSA浓度升高。以血清t-PSA5 ug/L判断阳性，则阳性率可达50%-80%。t-PSA的血清浓度和阳性率随着病程的进展而增高。前列腺癌手术后，t-PSA浓度可逐渐降至正常，若手术后其浓度不降或下降后再次升高，应考虑肿瘤转移或复发，因此PSA可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标。(2) 前列腺肥大、前列腺炎、肾脏和泌
12、尿生殖系统的疾病患者，也可见t-PSA和f-PSA水平轻度升高，必须结合其它检查进行鉴别。,(3) 单独使用t-PSA和f-PSA升高来诊断前列腺癌时很难排除前列腺增生症，特别是当t-PSA在5 ug/L-20 ug/L时。此时应用f-PSA/t-PSA来判断。根据文献报道f-PSA/t-PSA 80%。(4) 某些乳腺癌患者也表现出不同程度的PSA阳性。据文献报道，PSA的分泌可能与乳腺癌神经内分泌细胞分化存在关联。注意：采集病人的血清标本前，若进行前列腺按摩，将导致血清PSA升高。,（五）神经元特异性烯醇化酶 Neuron-specificenolase,NSE,NSE是一种酸性蛋白酶，参
13、与糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。研究发现小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤。,临床意义：(1) 小细胞肺癌(SCLC)患者NSE水平明显高于肺腺癌、肺磷癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌患者。可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗，化疗后的治疗效果，治疗有效时NSE浓度逐渐降低至正常水平，复发时血清NSE水平升高。用NSE升高监测复发要比临床确诊复发早4-12周。(2) 肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高，而Wilms瘤则升高不明显，因此NSE可以作为神经
14、母细胞瘤和Wilms瘤的鉴别诊断，也可用来监测神经母细胞瘤的病情变化，评价疗效和预报复发。(3) 神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高。注意：NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。,（五）人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonagotropin,HCG -HCG),HCG即人绒毛膜促性腺激素，是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它是由和二聚体的糖蛋白组成。HCG检测试纸为使用最广泛的检测人绒毛膜促性腺激素的检测工具。,临床意义：(1)-HCG在受孕后9-13天即有明显升高，妊娠8-10周
15、时达到高峰，然后下降，维持较高水平，直至足月分娩，胎儿出生后2周降至正常水平。如果怀孕的最初3-6周，-HCG不能持续以每天66%的速度递增，应考虑异位妊娠或先兆流产的可能性，应作进一步检查。(2)在绒毛膜上皮癌以及生殖系统的恶性肿瘤等中，-HCG可见升高，经手术或化疗后降低。因此，-HCG可作为临床治疗的监测指标。(3)-HCG在胰腺癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、肝癌中、支气管癌、乳腺癌、睾丸癌也有不同程度的阳性率。(4)当子宫内膜异位症，卵巢囊肿等非肿瘤状态时，-HCG含量也会增高。,标志物的应用,1肿瘤普查、筛选项目的应用； 2肿瘤诊断与鉴别诊断； 3疗效与预后判断； 4生物特点和疾病阶段的判定； 5手术、化疗、放疗的监测； 6确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤； 7多项肿瘤标志物的联合应用，提高检测效 率；,理想标志物的特点：,敏感性高，能早期检测出肿瘤患者； 特异性好，能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者； 有器官特异性，方便对肿瘤的定位； 血清中水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，用以判断预后； 半衰期短，可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移 ；测定方法精密度、准确性高，操作方便。,
