1、光动力疗法联合 Bevacizumab 球内注射治疗 CEC 临床观察作者：肖云，范银波，渠岚，高晓唯，张燕【摘要】 目的：观察光动力疗法(PDT)联合 bevacizumab治疗中心渗出性脉络膜视网膜病变(CEC)临床疗效与安全性。方法：选取 40例 40眼患者平均年龄 35.5岁，就诊时最佳矫正视力：0.040.6，经眼底检查、FFA与 OCT检查确诊 CEC，对比分析治疗前后的视力、眼底像、FFA 及OCT检查结果，统计 1次 PDT治疗后 CNV未完全闭合眼数，bevacizumab注射次数，观察治疗的安全性。40 眼 PDT均治疗 1次，1mo 时复查FFA，OCT，30 眼 CNV
2、完全闭合， 10眼发现 CNV部分或未完全闭合，渗漏扩大，CNV 部分或未完成闭合眼给予 bevacizumab 1.5mg球内注射。第3mo复查时，30 眼 CNV完全闭合中 5眼 CNV再次渗漏并给予 bevacizumab 1.5mg球内注射，每月再次复查，治疗后随访 12mo，6 眼 bevacizumab注射 3次。结果：联合治疗视力提高2 行者 34眼(85%)，视力稳定 5眼(12.5%)，视力下降 2行者 1眼(2.5%)，FFA 显示 34眼 CNV完全闭合，5眼 CNV部分闭合，1 眼 CNV扩大。结论：光动力疗法联合 bevacizumab球内注射治疗 CEC。1 次 P
3、DT治疗后，每月复查 FFA及 OCT，CNV 部分未闭合或扩大者改注射 bevacizumab，减少了 PDT治疗次数，提高 CNV闭合率是安全经济有效的。 【关键词】 联合治疗;新生血管;中心渗出性脉络膜视网膜病变;临床观察AbstractAIM: To investigate the therapeutic effect of photodynamic therapy (PDT) combined with bevacizumab on central exudative chorioretinopthy(CEC).METHODS: Clinical data of 40 patient
4、s who had undergone PDT combined with bevacizumab because of choroidal neovascularisation caused by CEC, diagnosed by examination of bestcorrected visual acuity (BCVA), ocular fundus fluorescein angiography (FFA), and optical coherence tomography (OCT), were retrospectively analyzed. The changes of
5、the BCVA, ocular fundus characteristics, and the results of FFA and OCT before and after combined therapy were observed and analyzed. The numeration of the times of retreatment and the safety of the combination therapy were analyzed.RESULTS: At the end of the followup period after combination therap
6、y, the BCVA improved more than 2 lines in 34 eyes, stabled in 5 eyes, lost more than 2 lines in 1 eye.CONCLUSION: PDT combined with bevacizumab therapy is an effective and safety therapy for most patients with CEC.脉络膜新生血管性疾病(CNV)在发达国家是一种主要的致盲眼病1。在老年患者，最常见的引起脉络膜新生血管病变的疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)。在年龄50 岁的患者，CNV
7、 更多的是由于病理性近视，可疑组织胞浆菌病，血管条纹症和其它的一些感染性疾病，肿瘤或遗传因素2。然而，还有一些发生 CNV的年轻患者，检查不到任何原发的眼部或系统性疾病，这一类的疾病被称为中心性渗出性脉络膜视网膜病变(CEC)或特发性 CNV3。一般情况下，与继发于年龄相关性黄斑变性的中心凹下 CNV相比，继发于 CEC的 CNV的自然病程缓慢，视力愈后更好一些4,5。但是，由于这类疾病有很强的个体差异，所以很多患者的自然愈后很难预测，而且，有相当一部分患者还会出现很明显的视力下降3。自 2000年维速达尔光动力治疗(PDT)问世以后，国内外很多学者曾经尝试使用 PDT治疗 CEC，并且在一些
8、患者取得了很好的效果69 。由于这些病例报告的结果，PDT 被认为是一种有效治疗 CEC的方法。但是，由于PDT治疗后，激光照射部位会出现暂时的缺血表现，引起局部血管内皮生长因子反应性增高10，这给 CNV的复发创造了有利的条件。有试验表明，维替泊芬 PDT治疗后 3a内，大约有一半的患者会出现 CNV复发5。目前 PDT联合抗新生血管药物的治疗在继发于 AMD的 CNV患者中取得了很好的疗效，不仅可以令患者的视力提高，还可以有效的阻止 CNV的复发，减少 PDT的治疗次数11。我们也对 PDT联合抗新生血管生长因子治疗继发于 CEC的 CNV的病例进行了临床观察，现将结果报告如下。1 对象和
9、方法1.1 对象选取 200606/200712 在我院门诊就诊并进行 PDT和(或)联合bevacizumab球内注射治疗的 CEC患者 40例 40眼，所有患者均进行常规视力及外眼检查、荧光素眼底血管造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)检查，患者中男 16例，女 24例，年龄 1648(平均 35.5)岁，就诊时最佳矫正视力：0.040.6。全部为单眼发病，眼底表现为黄斑部出现黄白色病灶，周围有出血(图 1A),视力 0.5，FFA 检查早期黄斑部可见边界清晰的强荧光，后期有明显的荧光素渗漏，周围可见出血遮蔽荧光(图 1B)，OCT检查显示黄斑区水肿，可见 CNV、出血及神经上皮层脱
10、离(图 1C)。为排除老年性黄斑变性及病理性近视等引起的 CNV，将年龄50 岁，眼底检查发现玻璃膜疣改变，以及有脉络膜萎缩、后巩膜葡萄肿或漆裂纹等改变者不纳入本研究。所有患者均在知情同意后进行 PDT治疗。1.2 方法根据患者体表面积，静脉注入 6mg/m2剂量的维替泊芬(维速达尔，瑞士，诺华制药)，10min 内注射完毕，开始注射药物后 15min，用辐照度为 600mW/cm2、能量为 50J/cm2的 689nm半导体激光照射全部病灶83s。患者于治疗后每月进行复查至 12mo，随访复查时与初诊时相同条件和标准进行常规视力及矫正视力、FFA 及 OCT检查，对随访过程中发现FFA检查
11、CNV渗漏的患者给予 bevacizumab(avastin，美国，Genentech公司)球内注射治疗。对比分析治疗前后的视力、眼底像、FFA 及 OCT检查结果，统计 1次 PDT治疗后 CNV未完全闭合眼数和 bevacizumab注射次数，观察治疗的安全性。40 眼 PDT均治疗 1次，1mo 时复查彩色眼底像(出血吸收，黄斑颞下方有一小的黄白色病灶，图 2A)，FFA(黄斑颞下方有一小着染荧光，渗漏减弱，图 2B)，OCT(黄斑区仍可见局部神经上皮脱离,CNV 大部分呈瘢痕样高反射，图 2C)。30 眼 CNV完全闭合，10 眼发现 CNV部分或未完全闭合，渗漏扩大，CNV 部分或未
12、完全闭合眼给予bevacizumab 1.5mg球内注射，这 10眼 1mo后再次复查时 8眼 CNV完全闭合复查彩色眼底像(出血吸收，黄斑颞下方有一小的黄白色病灶，视力0.8，图 3A);FFA像(渗漏消失，只见着染荧光，图 3B);OCT像(神经上皮脱离消失，CNV 瘢痕化，图 3C)。第 3mo复查时，30 眼 CNV完全闭合者中5眼 CNV再次渗漏，所有 CNV未完全闭合者均给予 bevacizumab 1.5mg球内注射，每月再次复查，治疗后随访 12mo，6 眼 bevacizumab注射 3次。图 1 CEC患者右眼 PDT治疗前 A：彩色眼底像;B：FFA 像;C：OCT 像。
13、图2 CEC患者右眼 PDF治疗后 A：彩色眼底像;B：FFA 像;C：OCT 像。图 3 CEC患者右眼 bevacizumab注射术后 4wk A：彩色眼底像;B：FFA 像;C：OCT 像。2 结果治疗后随访观察以末次随访时矫正视力、FFA 以及 OCT检查结果作为疗效评价指标。其中视力提高2 行者为视力明显改善，视力波动在 1行以内者为视力稳定，视力下降2 行者为视力下降;FFA 检查对治疗前后 CNV荧光渗漏，仅表面为纤维着染者为 CNV完全闭合，荧光渗漏面积较治疗前减小，但未完全消退者为 CNV部分闭合，荧光渗漏面积和治疗前相同者为 CNV渗漏无变化，荧光渗漏面积超出治疗前者为 C
14、NV扩大。OCT检查黄斑视网膜神经上皮和(或)色素上皮、神经上皮脱离高度减低、出血水肿吸收者为黄斑水肿好转，高度不变或水肿出血无明显变化者为黄斑水肿不变，高度增加或出血增多者为黄斑水肿恶化。联合治疗视力提高2 行者 34眼(85%)，视力稳定 5眼(12.5%)，视力下降 2行者 1眼(2.5%)，FFA 显示 34眼 CNV完全闭合，5 眼部分闭合，1 眼 CNV扩大。所有患者 PDT治疗和随访过程中均无光敏剂渗漏，也未出现皮肤光毒性反应及全身不良反应。3 眼行 bevacizumab球内注射后3d复查测眼压升高，为 2427mmHg，予以噻吗洛尔治疗复查眼压正常(1416mmHg)。1 眼
15、发生角膜上皮发生脱落，前房房闪(+)，瞳孔区有少许渗出膜，玻璃体、视网膜未见异常，按葡萄膜炎治疗痊愈，随访 2mo病情稳定。3 讨论黄斑部位的 CNV，由于新生血管可以破坏视网膜色素上皮细胞，而且当新生血管发生出血渗出时，可以引起患者中心视力不可逆性的损伤1。不同年龄患者发生 CNV病因不同。对于 CEC的诊断，首先要排除其它可以引起 CNV的相关眼部疾病，而且 CEC患者发病年龄多在 2040 岁。这是一种严重影响患者视力和生活质量的疾病，因为患者的年龄相对年轻，所以对这种疾病的及时有效的治疗就更显得更加重要。评价一种新的治疗方式的有效性和安全性方式就是使用现有的回顾性病例资料与以往文献中所
16、报告的治疗结果相比较。我们询问一些文献报道的 PDT对继发于 CEC的 CNV的治疗结果3,12。我们的病例治疗视力结果与文献报道中相似。另一项十分重要的评价指标是 PDT的治疗次数，以往的文献报道中提到，在 12mo的随访过程中平均 PDT的治疗次数是 1.8次7，虽然这个治疗次数已经比 PDT治疗黄斑变性和病理性近视的次数低了很多1315 。但是因为 PDT的价格昂贵，这个治疗次数还是有一部分患者不能接受。正是由于出于对经济承受能力的考虑，很多医生尝试使用bevacizumab，一些已经发表的文献证实 bevacizumab对于继发于 AMD的CNV患者有效1618 。我们的治疗结果显示，
17、视力提高2 行者 34眼(85%)，视力稳定 5眼(12.5%)，视力下降 2行者 1眼(2.5%)，这个视力结果好于以往的病例报道结果，而且我们的患者整个的治疗过程中只接受一次 PDT治疗，最少的接受了一次 bevacizumab治疗，最多接受 3次bevacizumab治疗。这样的视力的结果是来自于 PDT治疗对于新生血管的物理性封闭作用，PDT 治疗后利用抗新生血管生成因子 bevacizumab的作用，可以减少 PDT治疗后内环境中新生血管生长因子的反应性增高，减少 PDT治疗后 CNV复发的可能。同时，bevacizumab 的作用还包括减少CNV病灶的出血渗出，所以，联合治疗后患者
18、的视力效果优于 PDT单独治疗的视力效果。PDT 还被认为是一种比较安全的治疗 CNV的方式，球内注射 bevacizumab治疗最严重的不良反应就是球内感染，所以，联合 PDT治疗后同样可以减少 bevacizumab药物球内注射的次数，减少感染的几率。在我们这组病例中，没有患者出现严重的眼部和/或全身不良反应。所以，我们认为联合治疗是一种安全的治疗方式。基于对我们现有病例的分析，我们认为 PDT联合 bevacizumab药物对于继发于 CEC的 CNV是一种安全有效的治疗方式。由于我们的报告是基于以往病例的回顾性分析，所以存在一定的局限性。联合治疗的有效性和安全性仍然需要大样本对照试验的
19、进一步证实。【参考文献】1 Bressler SB, Bressler NM, Fine SL, et al. Natural course of choroidal neovascular membranes within the foveal avascular zone in senile macular degeneration. Am J Ophthalmol 1982;93(2):1571632 Cohen SY, Laroche A, Leguen Y, et al. Etiology of choroidal neovascularization in young patien
20、ts. Ophthalmology 1996;103(8):124112443 Ho AC, Yannuzzi LA, Pisicano K, et al. The natural history of idiopathic subfoveal choroidal neovascularization. Ophthalmology 1995;102(5):7827894 Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for idiopathic neovascularization. Results of
21、a randomized clinical trial.Arch Ophthalmol 1983;101(9):135813615 Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of agerelated macular degeneration. Updated findings from two clinical trials. Arch Ophthalmol 1993;111(9):120012096 张美霞,严密,唐健，等.光动力疗法治疗中心性渗
22、出性脉络膜视网膜病变疗效观察.中华眼底病杂志 2007; 23(1)：17207 Chan WM, Lam DS, Wong TH, et al. Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal idiopathic choroidal neovascularization: oneyear results from a prospective case series.Ophthalmology 2003;110(12):239524028 何守志,李晓陵,王玮，等.中心性渗出性脉络膜视网膜病变的光动力治疗.眼科研究 2002;20(4)
23、:3233279 沈洁,王竞.光动力学治疗脉络膜新生血管的临床观察.中国实用眼科杂志 2005;23(19):92592810 SchmidtErfurth U, Wolf S, PROTECT Study Gromy. Sameday administration of verteporfin and ranibizumab 0.5 mg in patinets with choroidal neovascularization due to agerelated macular degeneration. Br JOphthalmol 2008;92(2):1628163511 Antos
24、zyk AN, Tuomi L, Chung CY, et al. Ranibizumab combination with verteporfin photodynamic therapy in neovascular agerelated macular degeneration (FOCUS): year 2 results. Am J Ophthalmol 2008;145(5):86287412 Lindblom B, Andersson T. The prognosis of idiopathic choroidal neovascularization in persons yo
25、unger than 50 years of age. Ophthalmology 1998;105(10):1816182013 Treatment of Agerelated macular degeneration with Photodynamic therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in agerelated macular degeneration with verteporfin: oneyear results of 2 randomi
26、zed clinical trialsTAP report. Treatment of agerelated macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) Study Group. Arch Ophthalmol 1999;117(10):1329134514 Bressler NM. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in agerelated macular degeneration: twoyear results of a randomi
27、zed clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularizationVerteporfin in Photodynamic Therapy Report 2. Am JOphthalmol 2001;131(1):54156015 Spaide RF, Martin ML, Slakter J, et al. Treatment of idiopathic subfoveal choroidal neovascular lesions using photodynamic th
28、erapy with verteporfin. Am J Ophthalmol 2002;134(1):626816 Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular degeneration. Ophthalmology 2006;113(10):36337217 Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al. Intravitreal bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to agerelated macular degeneration. Retina 2006;26(4):38339018 Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Shortterm safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular degeneration. Retina
