1、慢性乙型肝炎患者如何合理使用抗病毒药物,缪晓辉 教授 主任医师上海第二军医大学长征医院,2012.4.30 上海,,2,坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证,演讲内容,,3,坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证,演讲内容,,4,感染人数巨量“乙型肝炎大国”代代相“传”传染，不是遗传不抗病毒治疗后果严重晚期肝病病死率很高有了可治疗药物缺陷和遗憾不少医患双方交流不够认识误区较多乙肝歧视严重患者及其家庭苦不堪言,慢性乙型肝炎很可怕吗？
2、真的很可怕！,,5,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化5年病死率70-86%,代偿期肝硬化5年病死率14-20%,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%婴幼儿期,新生儿期90,肝衰竭,,乙型肝炎病毒感染的进程,6,医学支持强大全球科技人员关注慢乙肝，我们每天研讨慢乙肝每一年有改变，每10年左右有突破性进展国际上有多部指南，中国两次修订指南，规范诊治政策支持强大党和政府高度重视乙肝特殊群体和乙肝研究科研经费投入很多医疗保险给予了特殊政策从法规层面上干预乙肝歧视,慢性乙型肝炎很可怕吗？其实不可怕！,,7,一定是通过血液途径传播疫苗和乙肝免疫
3、球蛋白注射已经产生巨大效果儿童发病率已经明显下降高危人群可预防意外暴露可以预防人群HBsAg携带率明显下降慢乙肝可以不再“传宗接代”乙肝相关严重肝病可治可防现有的抗病毒治疗药物和治疗方案比较理想,慢性乙型肝炎很可怕吗？其实不可怕！,,8,1992,干扰素被批准慢乙肝治疗,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,Peg干扰素,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,2008,替诺福韦,？,,抗乙肝病毒治疗药物研发速度很快,9,中国指南,EASL16,,慢性HBV感染处理指南的诞生和更新,10,疗效的问题长期治疗的问题药物的严重副作用的问题经济负担的问题耐药的问题,新的问题也随之出现了！,,11,
4、坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证,讲解内容,,12,乙肝病毒一定是通过血液途径传播的,血和血制品传播经破损的皮肤粘膜传播母婴传播性接触传播HBV不经呼吸道和消化道传播，工作接触不会传播经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实,,13,“对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早 (最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) ，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果(II-3)”,“对HBs
5、Ag阴性母亲的新生儿可用5g重组酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫”,新生儿接种疫苗可有效预防乙肝,,14,2006年与1987年流调结果：不同年龄组HBsAg携带率比较,2006年流调结果：不同年龄组免疫和未免疫人群HBsAg携带率比较,1992年和2006年两次流行病学调查,,15,慢性乙型肝炎：HBeAg阳性慢乙肝（“大三阳”慢乙肝）HBeAg阴性慢乙肝（“小三阳”慢乙肝）隐匿性慢乙肝HBV携带者HBsAg携带者,慢性HBV感染有哪些表现形式？,,16,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化,静止期肝硬化活动期肝硬化,慢性HBV感染有哪些表现形式？,,肝衰竭急性肝衰竭亚急性肝衰竭
6、慢性肝衰竭慢加急性肝衰竭,17,原发性肝癌90%95%与慢性病毒性肝炎有关在HBV感染的任何阶段均可发生是病毒本身以及肝损害两方面累积的结果目前已经有接近治愈的可能,慢性HBV感染有哪些表现形式？,,18,,乙型肝炎病毒是DNA病毒，3200bp大小，只有寄生在肝细胞中才能繁殖病毒的蛋白质成分和核酸成分有预防和诊断意义,慢乙肝有关名词解释,19,HBsAg抗-HBs（第一对） HBeAg抗-HBe（第二对） HBcAg抗-HBc（半个对）,,两对半,20,“大三阳”：HBsAg(+) 抗HBs(-)HBeAg(+)抗HBe(-)抗HBc(+),“小三阳”：HBsAg(+) 抗HBs(-)HBe
7、Ag(-)抗HBe(+)抗HBc(+),“大三阳”和“小三阳”,21,绝大多数医院两对半化验单的2阳性可能是急性乙肝恢复后可能是隐性感染恢复后可能是注射疫苗的结果可能是有效治疗的结果病毒一定是阴性的，不是现症患者、没有传染性终身免疫,表面抗体（抗-HBs）阳性,,22,HBV DNA是病毒的基因，基因在病毒一定在病毒DNA的量代表病毒量定量检查结果用“次方拷贝/毫升”，或“次方IU/毫升”表示量的高低与病情不呈比例，但长期存在与预后有关HBV DNA的有无或多少决定是否有传染性抗病毒治疗首先追求的目标就是要使DNA“转阴”“低于最低检测限”是正规的表达法病毒耐药就是指首先发生在基因上的耐药,乙
8、肝病毒DNA（HBV DNA）,,23,坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证,讲解内容,,24,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,25,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,26,台湾的REVEAL研究给我们很大启发,乙肝病毒长期和大量存在容易发展为肝硬化
9、乙肝病毒长期和大量存在容易发展为肝癌抑制病毒复制有可能防治肝硬化和肝癌,,27,随访年数,肝硬化累计发生率 (病人比例%),基线 HBV DNA水平, copies/mL,趋势时序检验p0.001,106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,肝硬化累计发生率所有研究对象 (n=3,582),,初始病毒含量与肝硬化发病率相关,REVEAL,28,14,12,10,
10、8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,随访年数,基线HBV DNA水平 (copies/ml),106,105106,104105,300104,300,N = 3653,14.89%,12.17%,3.57%,1.37%,1.30%,HCC累计发生率 (%),,初始病毒含量与肝癌的发生率有关,REVEAL,29,21%,9%,拉米夫定,长期抗病毒干预治疗的效果得到验证肝硬化减轻,30,10%,4%,肝硬化减轻（Child-Pugh评分）,拉米夫定,31,拉米夫定,安慰剂,10%,5%,减少原发性肝癌的发生,拉米夫定,32,恩替卡韦,,改善肝脏的组
11、织学,33,,长期治疗后肝纤维化明显减轻,恩替卡韦,34,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,35,干扰素普通干扰素长效干扰素（聚乙二醇干扰素）派罗欣佩乐能核苷类药物拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定替诺福韦,我们已经拥有哪些抗病毒药物？,,36,抗病毒药物选择干扰素还是核苷类药物？,干扰素有限疗程表面抗原清除率高兼有抗纤维化和抗癌作用无耐药性需肌肉注射副作用明显且重抑制病毒复制能力弱适应人群小不可用于失代偿期肝硬化价格较高,核苷类口服给药，方便易行副作用小且轻抑制病
12、毒能力强价格相对便宜治疗期限不能确定耐药及其处理困难不能彻底清除病毒孕妇和胎儿安全问题不确定,,37,正面观： 抗乙肝病毒核苷类药物“元 老”，功不可没 迄今没有发现严重不良反 应，安全性好 价格最便宜 抑制病毒复制较快、较强 临床研究资料最翔实和丰富,反面观： 耐药发生率很高（最高）， 不能作为抗病毒一线药物 是否诱导耐药有待证实 抑制病毒复制能力一般 有报告晚期肝病患者停药后 反弹，加重病情,,拉米夫定,38,正面观： 耐药发生率较低 国内唯一的“挽救”治疗药 物，可用于现有三种药物耐 药突变后的联合治疗 价格便宜 国产化率最高,反面观： 单用抗病毒效果较差 原发应答不佳比例最高 轻度肾损
13、害作用明确 降低血磷,,阿德福韦酯,39,正面观： 抑制病毒复制的能力较强 耐药发生率居中 一年研究结果显示有高于其 他核苷类药物的E抗原血清转 换率 唯一FDA批准的妊娠B级药 物，国内研究证明孕妇全程 服药是安全的,反面观： 疗效居中、耐药发生率居 中、售价居中 骨骼肌损害最多见，是严重 的不良反应，可致瘫痪，但 换药或停药后可恢复,,替比夫定,40,正面观： 抑制病毒复制的能力很强 高基因屏障，耐药发生率最 低 欧美指南推荐为一线抗病毒 药物 具有改善肝组织学的资料 无严重不良反应,反面观： 3期临床试验的耐药数据有一 定缺陷 动物实验30倍使用剂量可致 小鼠肺腺瘤,,恩替卡韦,41,抗
14、病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,42,您如何选药？,您可能根本不懂不主动选您可能没有机会选医生不让您选您可能被治得很尴尬没信心选您可能了解到过多信息没法选避免按价选避免随意选避免侥幸选避免犹豫选,,43,我们如何选药？,根据各种指南规范选药参照权威报告试验选药根据个人实践经验选药综合病人情况专家选药,,44,欧美指南怎么说？,2009 AASLD 指南（美国指南）由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、
15、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物2009 EASL指南（欧洲指南）恩替卡韦和替诺福韦由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率,45,最新亚太指南怎么说？,初治患者可选择：干扰素：IFN(IB)、Peg IFN (IA)核苷类药物： ETV (IA)、TDF (IA)、ADV (IB)、LdT(IB) 或 LAM (IB)胸腺肽- (IB) 也可以使用ETV和TDF为优选的核苷类药物,,46,（六）核苷（酸）类似物耐
16、药的预防和治疗 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 对于干扰素的治疗问题有详细描述，然而没有提及首选，但这不代表不应该首选,中国2010版指南怎么说？,,47,病人的个体差异是最重要的依据,个体化治疗体现的是个体的方方面面年龄（病程）、性别（女性优势）、病期病情：转氨酶水平、病毒含量、是否有肝硬化、是否失代偿家族情况：肝硬化、肝癌、肝衰竭是否合并全身疾病，何种疾病是否合并其他肝病，何种肝病是否考虑和何时考虑婚、育初治还是复治经济承受能力,,48,恩替卡韦,用病毒DNA下降幅度来评价药物效果,,49,,综合指标评价药物效果（“大三阳”）,
17、50,,综合指标评价药物效果（“小三阳”）,51,LAM,ETV,LdT,ADV,TDF,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,,用耐药发生率来评价药物效果,52,给您6个“要”和6个“不要”的建议：,要在合适的时机抗病毒，不要太早也不要太晚要选择抗病毒能力强和耐药率低的药物，不要过多考虑价格因素要有长期治疗的思想准备，不要急于停药要积极监测和观察，不要用药后就万事大吉要重视和藐视相结合，不要走极端要在正规医院接受正规治疗，不要听信
18、不实广告宣传,,53,要避免陷入8个误区：,越早用药越好等有钱了再治疗，等有钱了再用好药先用弱效的药物，好药备着将来（耐药后）用初始联合用药一定比单个药的效果好药物价钱越贵越好无效了加量，有效了减量，“肝功能”正常了就不要继续用药病毒“转阴”了就不要继续用药,,54,抗病毒很重要，合理用药更为重要,抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？,,55,您不愿接受的情况可能有：,没有效果起效不快用药不方便用药时间太长副作用太多、太大药价太贵耐药率太高,,56,您不愿意正视的事实：,治疗越晚，问题越多，但可能又没
19、法早治疗药物起效慢、降病毒速度慢，停药的可能性越小发生耐药者停药后复发的可能性更大副作用难以绝对避免，必须检测和谨慎选药多药耐药的病例越来越多，很难处理可以买汽车，但要把钱先用在治疗乙肝上社会有歧视，必须共同努力以改变现状。您得足够强大,,57,我们关注的可能更深刻：,我们对一般药物的关注点效果安全性我们对抗乙肝病毒药物的关注点：效果与病情副反应与处理难度性价比（药物经济学）耐药率和处理难度,,58,建议您考虑以下几点：,初治选药一定要慎重良好的开端，成功的一半（？可能不止）要学会算账今天多花钱，明天少花钱或不花钱要学会“算命”药物可以终止疾病进展，生命就成为自然生命的质量比生命的时间可能同等
20、重要正确对待孕育不要试图由医生和未来的孩子为您承担风险,,59,上海市某医院治疗慢乙肝相关疾病每年直接医疗费用（粗估）,慢性乙型肝炎： 2-6万元 肝硬化失代偿（每年2-3次住院）： 8-10万元慢性肝衰竭： 10-15万元原发性肝癌：手术切除： 3万元左右介入治疗一次： 1万元左右肝移植术（第一年）： 35万元左右肝移植术（术后五年）： 35万元左右,,60,坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更加重要长期监测和管理是维持疗效的保证,讲解内容,,61,抗病毒治疗中监测和管理什么？,治疗效果：病毒DNA下降的速度和幅度转氨酶恢复的情况E抗原是否消失
21、或血清转换S抗原是否消失或血清转换肝脏组织学改善肝硬化及其相关并发症减轻肝癌复发率、患者存活时间其他,,62,抗病毒治疗中监测和管理什么？,药物副作用：干扰素的副作用发热、乏力白细胞和血小板减少脱发甲状腺功能精神障碍,,63,抗病毒治疗中监测和管理什么？,药物副作用：核苷类药物的副作用胃肠道反应、皮疹等尿液常规和肾功能异常血液钙磷代谢紊乱磷酸肌酸激酶（CK）升高严重肝病者抗病毒中乳酸升高,,64,抗病毒治疗中监测和管理什么？,耐药监测：病毒学反弹生化学反弹临床症状加重耐药位点检测,,65,抗病毒治疗中监测和管理什么？,全过程管理：监测的过程就是管理的过程依从性是管理的最重要部分拒绝喝酒、反对超重、谨慎用药、适当营养、排斥“毒品”、适量运动定期定时复查：每月一次？每三个月一次？每半年一次？,,66,总 结,我们有理由乐观地对待慢性乙型肝炎抗病毒治疗是关键，有适应证就必须抗病毒初始选药是治疗成功的关键个体化用药是合理治疗的内核正确对待和处理抗病毒治疗面临的问题多沟通多交流，使我们更“合理”事实将证明：明天会更好！,,67,欢迎您访问我的个人网站,所有资料24小时阅读，阅读一定能改变您咨询室每天限号10人，我的可用时间有限,非信莫入！,68,谢谢！,,,
