1、内分泌系统药理,Endocrine system of Pharmacology,内 分 泌 腺,肾上腺皮质激素类药甲状腺激素类药与抗甲状腺药胰岛素与口服降血糖药,主要内容,激素的生理功能,调节三大营养物质和水、盐等的代谢 促进细胞的增殖与分化 促进生殖器官的发育成熟。 影响中枢系统和植物神经系统与神经系统密切配合调节机体对环境的适应,激素起着信使作用，对生理过程起着加速或减慢的作用，不能引起任何新的生理活动。,第32章 肾上腺皮质激素类药物,一、肾上腺结构及局解图,肾上腺,髓质,皮质,球状带-盐皮质激素 醛固酮、去氧皮质酮。 影响水盐代谢。 受肾素-血管紧张素节，束状带-糖皮质激素可的松、氢
2、化可的松 影响糖代谢及其他 受ACTH 调节网状带性激素 雄激素、雌激素,肾上腺皮质激素类药物,二 肾上腺皮质激素分类,肾上腺素 去甲肾上腺素,第一节 糖皮质激素类药,三、肾上腺皮质激素基本结构,.基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,1、盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,2、糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素的分泌与调节,下丘脑-垂体-肾上
3、腺皮质轴 下丘脑（CRH） 垂体前叶（ACTH） 肾上腺皮质（氢化可的松，可的松）,长反馈和短反馈调节作用；应激状态 分泌量可高于正常10倍。昼夜节律性：午夜24-0时最低，清晨8-10时分泌最高。,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,维持时间(h),常用GCS类药物的比较,药物,类别,水盐代谢(比值),糖代谢抗炎作用(比值),等效剂量(mg),t1/2(min),泼尼松 0.6 3.5 5 200 1236,短效,氢可 1.0 1.0 20 90 812,倍他米松 0 3035 0.6 300 3654,中效,
4、可的松 0.8 0.8 25 90 812,泼尼松龙 0.6 4.0 5 200 1236,长效,地塞米松 0 30 0.75 300 3654,体内过程 口服、注射均易吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝代 谢。 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙,生理效应,1. 糖代谢 （升高血糖）促进糖原异生，增加肝糖原和肌糖原减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用2. 蛋白质代谢 （促进蛋白质分解）增加肝外组织胸腺、 肌肉、 骨蛋白质分解，大剂量抑制蛋白质合成负氮平衡（血清中氨
5、基酸含量增加，尿中氮排出增加），致肌肉萎缩、皮肤变薄、生长慢，伤口难愈合,4水和电解质代谢：,保钠保水，排钾、排钙、排磷。 与噻嗪类合用易引起低钾血症。长期大量使用导致骨质疏松。,3.脂肪代谢 加速脂肪的分解，抑制其合成血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。 脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。,糖皮质激素的生理作用,糖代谢 血糖,蛋白质 分解 合成,脂肪分解 合成,水和电解质：潴钠排钾排钙,允许作用增强儿茶酚胺胰高血糖素,重分布,1. 抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点：快速强大 非特异性 缓解症状,药理作用（主要为四大抗）,抗炎不抗菌。无抗菌、抗病毒作用，但能抑制
6、感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性）炎症。,对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。,1. 抑制磷脂酶A2。使炎症介质的生成减少；2. 稳定溶酶体膜。减少水解酶的释放，减轻细胞和组织的损伤性反应; 3. 收缩血管，降低毛细血管的通透性。,抗炎机制,抑制吞噬细胞功能。抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。,6.抑制某些细胞因子黏附分子及NO生成。,7. 诱导炎症细胞凋亡。 8.
7、抑制炎症后期肉芽组织的增生。抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。,2. 免疫抑制与抗过敏抗免疫机制：,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 破坏和解体淋巴细胞； 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。,抗过敏机制：GCS可减少过敏物的释放。,3. 抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。,注意：抗毒不解毒。不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,【抗休克作用机制】 1.扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 2.降低
8、血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 3.稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；,5. 影响血液与造血系统（四增三减少） 增强骨髓造血功能，红细胞; 血小板; 中性粒细胞纤维蛋白原但功能被抑制; 淋巴细胞; 嗜酸性细胞，嗜硷性细胞,6允许作用糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 如： 增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,7. 其他作用（1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中枢兴奋：欣快 激动 失眠（3）促进消化：胃酸及
9、胃蛋白酶分泌,作用机制,糖皮质激素（GCS）与激素受体（G-R）相结合，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。 对基因的作用主要在于靶基因转录的mRNA对蛋白合成的反应。并产生特定的生物效应。,GCs,+,R,核内,因转录,与特异性DNA位点结合,基,临床应用 1. 肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；,问题
10、： 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗的目的是利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，帮助病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。待症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。,4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及
11、早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。 过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,6. 血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。
12、7. 皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。,不良反应1. 长期大量应用引起：(1) 类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushing syndrome）,脂质代谢紊乱： 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。,2）蛋白质代谢紊乱： 皮肤变薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。,诱发多种疾病(1) 诱发或加重感染(2) 诱发或加重溃疡、穿孔 高血压、动脉粥样硬化 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合 慢，发育障碍，致畸胎(5) 诱发精神失常,2. 停药反应(1)
13、 医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能； 此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全 注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。,(2)反跳现象及停药症状 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等,用法与用药护理1. 大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。,3. 小
14、剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4. 隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完。,用药护理,长期用药：两压：血压、眼压两血：血钠、血钾两便：大便（黑便）、小便（尿糖）饮食调节二低二高二补低盐低糖，高蛋白高维生素，补钾补钙防反跳：不能突停，逐渐减量先用抗生素，后用激素先停激素，后停抗生素,* 隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,不良反应1. 类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症） 由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾
15、降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,2. 诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,3. 消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。,4. 骨质疏松、延缓伤口愈合 减少钙、磷吸收并增加
16、其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐 抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合,5. 延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎,6. 神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。7. 白内障、青光眼：大剂量长期局部和全身用药均可发生。,8. 肾上腺皮质萎缩和功能不全原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）措施：长期用药需逐渐减量停
17、药; 停药前加用ACTH或采取隔日给药。 停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,概念：指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。,9. 反跳现象,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,外源性糖皮质激素,盐皮质激素,糖皮质激素,水钠潴留,排 钾,排 钙,蛋白质,合成减少分解增加,糖,利用减少异生增加,脂肪分离异常,雄激素作用,代谢作用,不良反应,水肿 高血压,肌无力 腹涨,自发性骨折骨质疏松,影响创口愈合肌肉萎缩,糖尿,向心性肥胖,男性化,一、 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症； 诱发或加重感染； 消化系统并发症；
18、 心血管系统并发症； 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； 精神失常。,二、 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）,禁忌症,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。,用法与用药护理1. 大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各
19、种休克。2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。,3. 小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4. 隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完。,用药护理,长期用药：两压：血压、眼压两血：血钠、血钾两便：大便（黑便）、小便（尿糖）饮食调节二低二高二补低盐低糖，高蛋白高维生素，补钾补钙防反跳：不能突停，逐渐减量先用抗生素，后用激素先停激素，后停抗生素,促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏,二、皮质激素抑制药,米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松,
