1、种族差异和高血压防治,南京医科大学第一附属医院心脏科钱卫冲,降压治疗策略历史演进,降压获益证据,血压控制达标,优化治疗方案,更合理的组成,更合理的剂量,更合理的对象,目录,高血压的种族差异在治疗中的意义中国人的高血压现状CCB是适合中国人的降压药物波依定在中国人群中相关的循证证据,高血压的种族差异性,发病机制不同发病率及并发症存在差异对药物疗效存在差异,高血压按发病机理可以分为高肾素和低肾素两种,Brown MJ. BMJ. 2006;332:833-836.,高肾素主要对ACEI、受体阻滞剂具有良好的疗效低肾素主要对钙离子拮抗剂和利尿剂具有良好的疗效,白种人主要为高肾素水平，而黑人以低肾素水
2、平为主,Khan JM, et al. Heart. 2005;91;1105-1109,研究显示：白种人的血浆肾素活性高，而黑人的血浆肾素活性水平较低，因此不同人群高血压的发生情况和对治疗药物的反应也有所不同,低肾素型原发性高血压的分布,赵利群, 等. 高血压杂志. 2003;11(1):5-9.赵洁, 等. 高血压杂志. 2003;11(5):411-4.,国外资料显示，约1/4-1/3的原发性高血压患者表现为低肾素型年龄的增加，糖尿病和种族差异是低肾素型原发性高血压发生的重要因素血浆肾素活性随年龄增长而降低，80老年高血压为低肾素型国内学者报道，我国原发性高血压患者以低肾素型居多,高血压
3、的种族差异性,发病机制不同发病率及并发症存在差异对药物疗效存在差异,不同种族的高血压发病率存在差异,黑人（n=1894）,白人（n=2612）,西班牙裔（n=1494）,华裔（n=803）,高血压的发病率（%）,P0.0001,38%,42%,39%,60%,Kramer H et al AJH 2004;17:963-970,入选6814例年龄在45-85岁之间的人群，分析不同种族与高血压之间的关系,研究显示：黑人中的高血压发生率远远高于白人高血压的发生率,亚洲高血压患者更容易导致高血压相关不良事件的发生,每年每100例患者不良事件发生次数,Khattar RS et al. Heart 2
4、000;83:267-271,亚洲高血压患者在治疗后更容易发生不良事件,共有688例高血压患者进行随访，其中不良事件包括心血管性死亡，冠心病事件（包括心肌梗塞或缺血、室颤、心力衰竭等），脑血管事件（致死性和非致死性中风），周围血管性死亡，,*与非裔加了比人相比,p0.01*与白人和非裔加了比人相比,p0.01,卒中与舒张压,相对危险性,7 Western Cohorts,18 Eastern Cohorts,平均舒张压（mm Hg),Source: Lancet 1990;335:765-74 352:1801-07,0.25,0.50,1.00,2.00,4.00,70,80,90,100,
5、0.25,0.50,1.00,2.00,4.00,70,80,90,100,平均舒张压（mm Hg),Approxdmate mean usual DBP(mm Hg),9 Western cohorts,18 Eastern cohorts,CHD 和舒张压,平均DBP (mm Hg),平均 DBP (mm Hg),0.25,0.50,1.00,2.00,4.00,70,80,90,100,0.25,0.50,1.00,2.00,4.00,70,80,90,100,Source: Lancet 1990;335:765-74 352:1801-07,相对危险性,高血压的种族差异性,发病机制不
6、同发病率及并发症存在差异对药物疗效存在差异,荟萃分析354项抗高血压药物临床研究,荟萃分析354项随机、双盲、含安慰剂对照的临床研究 轻中度高血压患者：舒张压：87-106mmHg; 收缩压：139-170mmHg药物治疗组： n = 39879；安慰剂组n = 15817 主要分析指标：五大类抗高血压药物在校正安慰剂作用后降低收缩压和舒张压的幅度不良事件发生率 排除无安慰剂对照、治疗时间低于2周、含调整剂量的研究,M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,Law MR, et al. BMJ 2003;326;1427-1434,ARB
7、CCB ACEI 阻滞剂 利尿剂 平均值n=12840 n=7998 n=9350 n=5189 n=4502 n=39879,安慰剂校正后血压与基线的变化(mmHg),荟萃分析354项临床研究常用抗高血压药物降压疗效相似,单药降压疗效没有显著差别,MERIT-HF, AHA nov 98,16,RESPONDERS* TO ANTIHYPERTENSIVE AGENTS,Materson, NEJM,1993:328;914.,RESPONDERS = DBP 9O AT TITRATION, AND 95 AT I YEAR,MERIT-HF, AHA nov 98,17,RESPONDE
8、RS BY RACE AND AGE,Materson, NEJM,1993:328;914.,MERIT-HF, AHA nov 98,18,ALLHAT研究亚组分析结果Leenen FHH,et al.Hypertension,2006;48:374384,MERIT-HF, AHA nov 98,19,种族和降压药物反应的关系Leenen FHH et al.Hypertension,2006;48:374-384,MERIT-HF, AHA nov 98,20,种族和降压药物反应对心血管事件的影响Leenen FHH et al.Hypertension,2006;48:374-384
9、,让我们从一个原本大有希望成为 “超级巨星”的抗高血压药物的沉沦来看,J Clin Hypert 2002:4)5):371-3,Omapatrilat:被誉为“Super ACEI”首个全新的血管肽酶抑制剂,J Clin Hypert 2002:4)5):371-3,双重的作用机理（抑制血管紧张素转换酶和中性内肽酶），及其初步临床研究结果，很有可能在高血压、慢性心衰治疗领域成为一个“Blockbuster”但是FDA在分析治疗人群的数据库中发现较多的血管性水肿，包括4个威胁生命（需要插管或气管切开）的病例，因此要求进行大规模研究以证实其安全性于是有了Omapatrilat Cardiovas
10、cular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) 研究：- 入选高血压病例超过25000例（包括白人和黑人等）- 双盲随机接受Omapatrilat和依那普利- 评价疗效和安全性,Omapatrilat与Enalapril24周疗效比较AJH 2004;17:103-111,Omapatrilat在黑人中血管性水肿发生率明显高于一般人群,血管性水肿发生率（%）,Omapatrilat,5.54%,Kostis JB, AJH 2004;17:103-111,2.17%,因为Omapatrilat的安全性存在种族差异，在黑人中的血管性水肿发生率明显高于一般人群，FDA
11、未通过其一线用药地位,黑人与非黑人使用ACEI发生血管神经性水肿的风险BMJ,2006;332:1177-1181,东亚人与白人使用ACEI发生咳嗽的风险BMJ,2006;332:1177-1181,不同种族人群的高血压发病机制、流行病学、并发症风险等方面均存在差异。降压药物对于不同种族高血压人群的降压效果以及达标率等均存在差异。不同种族人群，药物安全性方面差异巨大。使用其他种族的循证医学证据来制定本族人群的治疗方案存在巨大的潜在风险。,Omapatrilat带给我们的启示,目录,高血压的种族差异性在治疗中的意义。中国人的目前高血压现状。CCB是适合中国人的降压药物。波依定：中国人群中具有最多
12、循证证据的CCB。,中国人群盐摄入量和盐敏感性调查,Salt intake (g) dailyGuang Dong67Shanghai89Beijing1415The Northeast Area1819Salt sensitivityGeneral population25%Hypertensive patients60%,中国人目前的血压控制率,知晓率(%)治疗率(%) 控制率(%) 1991年 26.6 12.2 2.9 2002年 30.2 24.7 6.1,中国心血管健康多中心合作研究,中美高血压患病情况比较顾东风等Hypertension2002;40:920,中美高血压患病情况比
13、较顾东风等Hypertension2004;43:578,MERIT-HF, AHA nov 98,33,Mancia G. ESH Meeting, Milan 2003,Percentage of Treated and Controlled Hypertensive Patients in Different Countries,我国各亚型高血压的患病率黄建风等,中华预防医学杂志2005,1:7-10,WHO-MONICA急性脑卒中发病率的国际间比较(1/100,000),男性,女性,中国,中国,0,25,50,SWE-GOT,ITA-FRI,POL-WAR,GER-RHN,LTU-KA
14、U,YUG-NOS,FIN-TUL,FIN-NKA,FIN-KUO,GER-HAC,DEN-GLO,SWE-NSW,GER-RDM,GER-KMS,RUS-NOI,RUS-MOC,RUS-MOI,CHN-BEI,WHO-MONICA中国人的脑卒中复发率,男性,女性,(%),27%,0,25,50,SWE-GOT,POL-WAR,ITA-FRI,FIN-NKA,GER-RDM,GER-HAC,FIN-KUO,YUG-NOS,SWE-NSW,DEN-GLO,RUS-MOC,GER-KMS,GER-RHN,LTU-KAU,RUS-MOI,FIN-TUL,RUS-NOI,CHN-BEI,27%,中国,
15、中国,USA,England,Europe,China,China,Japan,卒中心肌梗死,事件/1000患者年,0,5,10,15,SHEP1,MRC2,Syst-Eur3,5.2,4.4,8.1,10.3,7.9,5.5,STONE4,Syst-China5,NICS-EH6,16,2,12.9,2.5,16,4,1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000,脑卒中是亚洲高血压患者的高发并发症,作为高血压的并发症
16、, 脑卒中在亚洲高血压患者中的发病率要远高于欧洲国家患者。因此,预防和治疗脑卒中对包括中国在内的亚洲国家尤为重要。,中国高血压人群的临床特点,收缩期高血压比例高于其它类型的高血压。高血压控制率低于世界上大多数国家。老年高血压比例较高。高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关。约1/10男性患者有嗜酒行为。最主要的心血管危险是脑卒中。,目录,高血压的种族差异性在治疗中的意义。中国人的目前高血压现状。CCB是适合中国人的降压药物。波依定：中国人群中具有最多循证证据的CCB。,对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 高钠摄入不影响降压疗效 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 在嗜酒的患者
17、有显著降压作用 适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 抗动脉粥样硬化作用,钙拮抗剂治疗高血压的长处,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference(mm Hg),1.09 (1.00,1.18),ACE vs. D/BB,0.93 (0.86,1.01),CA vs. D/BB,1.12 (1.01,1.25),ACE vs. CA,2/0,1/0,1/1,BPLT(2003): STROKEComparisons of different acti
18、ve treatments,CCB更明显降低卒中发生的风险,Paolo Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392,减少CIMT*，CCB优于ACEI,KoshlyamaTopouchlanPontremollStantonELVERAAll trials,Trial,n,Baseline IMT(m),Change/y(m),ACEIs:CCBs11:1118:2116:1534:3563:63142:145,ACEIs:CCBs:680:720820:840792:7631075:1019,ACEIs:CCBs22:-104-80:-40-6
19、5:-110-27:-480:-17,-100,-50,0,50,100,Favors CCBs,Favors ACEls,与ACEI相比，CCB每年更多减少CIMT进展23m(95% CI, - 42 to - 4; P0.02) *CIMT:颈动脉内膜-中层厚度,X =4.5, P=0.34,Heterogeneity, 23 m ( 42 to 4)p=0.02,Difference(m/y,95% Cls),Wang Jiguang Stroke. 2006;37:1933-1940,卒中与颈动脉内中膜厚度的关系New England Jouenal of Medicine,1999;
20、340:14-22,CCB：适合中国人群的降压药物,中国人群的脑卒中发生危险高于欧美人群,中国原发性高血压患者以低肾素型居多,CCB更显著降低脑卒中风险,CCB用于低肾素患者降压更出色,1,2,Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350(9080):757-64. Liu L, et al. J Hypertens. 1998;16(12 Pt 1):1823-9.Zhang H, et al. Hypertension. 2006; 48: 187-195.赵洁, 等. 高血压杂志. 2003;11(5):411-4.Brown MJ. BMJ. 2006;33
21、2:833-836.,目录,高血压的种族差异性在治疗中的意义。中国人的目前高血压现状。CCB是适合中国人的降压药物。波依定：中国人群中具有循证证据最多的CCB。,波依定:中国循证医学证据最多的CCB,非洛地平：中国循证医学证据最多最适合中国高血压人群的CCB,FACTS/FEVER,HOT-CHINA,HOT,FIT：非洛地平循序渐进的研究,HOT 研究,研究目的：评估不同人群对抗高血压药物的疗效研究方案非洛地平5 mg，每天一次;如有必要加用小剂量血管紧张素转换酶抑制剂或受体阻滞剂等药物,Lancet. 1998 ;351(9118):1755-62,HOT,研究结果：降压疗效,0,-5,-
22、10,-15,-20,-25,-30,90,85,80,舒张压mm Hg *Excluding Asia,mm Hg,0-5-10-15-20-25-30-35-40,90,85,80,收缩压mm Hg,mm Hg,全球病人*亚洲病人,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.01,p 160/90 mmHg,FEVER,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,120,130,140,150,160,170,SBP (mmHg),随访 (月),142.5,137.3,141.6,138.1,安慰剂非洛地平,S,R,加用小剂量非洛地平(5m
23、g/d)可进一步降低血压,平均差异 4mmHg,FEVER,75,80,85,90,95,100,DBP (mmHg),随访 (月),85.0,82.5,83.9,82.3,安慰剂非洛地平,平均差异 2mmHg,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,S,R,加用小剂量非洛地平(5mg/d)可进一步降低血压,FEVER,1355 Z,中风致死性非致死性全部心血管事件全部心脏事件全因死亡心血管死亡冠脉事件心衰新发糖尿病癌症,非洛地平11.2 2.1 9.115.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 4.1 2.6,安慰剂15.9 3.112.721.2 6.6
24、9.6 6.4 6.2 1.7 3.7 3.9,Hazard Ratio (95% CI),0.4,0.6,0.8,1.0,1.5,2.0,非洛地平更好,安慰剂更好,0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60,FEVER: 终点事件(每次1,000病人年),Staessen et al. J Hypertens. 2003;21:1055-1076.,Odds Ratio (Experimental/Reference),1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,P.0001,Difference (refer
25、ence minus experimental) in Systolic BP (mm Hg),Recent trials,Older trials placebo,STONE,UKPDS L vs H,PROGRESSION/Com,STOP 1,RCT70-80,EWPHE,HEP,MRC2,SHEP,Syst-Eur,PART2/SCAT,HOPE,STOP2/ACEIs,ALLHAT/Dox,UKPDS C vs A,MIDAS/NICS/VHAS,STOP2/CCBs,HOT M vs H,INSIGHT,HOT,PROGRESS/Per,PATS,RENAAL,L vs H,MRC
26、,ATMH,Syst-China,Older,Recent,AASK L vs H,ABCD/NT L vs H,ALLHAT/Lis Blcks,ALLHAT/Lis 65,ALLHAT/Lis,ALLHAT/Aml,CONVINCE,DIABHYCAR,ANBP2,LIFE/ALL,ELSA,LIFE/DM,NICOLE,PREVENT,IDNT2,SCOPE,Older trials active,Odds Ratio for CV Events and Systolic BP Difference Recent and Older Trials,Staessen: 4mmHg与脑卒中减
27、少,Events SBP(mmHg) Effect on outcome pFatal and non-fatal 2 0.82(0.70-0.96) 0.014Stroke 3 0.78(0.67-0.92) 0.003 4 0.74(0.63-0.87) 0.0003,男性,女性,HR = 0.760, 95% CI: 0.605-0.962, p = 0.02,-24.0%,HR = 0.638, 95% CI: 0.448-0.916, p = 0.01,-36.2%,加用小剂量非洛地平(5mg/d)明显降低卒中的发生,FEVER,方法：单药（非洛地平缓释片） 联合（美托洛尔、赖诺普利
28、、氢氯噻嗪）评价：降压疗效、安全性及耐受性对象：轻、中度原发性高血压,研究目的,FACTS,FACTS研究目的,(Felodipine Associated Combination Therapy Study),Data on file.,治疗方案,波依定 5mg qd,加量：波依定 10mg qd +,波依定 + 双克 25 mg qd + 倍他乐克缓释片100 mg qd. + 捷赐瑞 20 mg qd,第二步,第三步,第四步,4周,联合：波依定 + 双克 12.5 mg qd + 倍他乐克缓释片50 mg qd. + 捷赐瑞 10 mg qd,FACTS,第一步,Data on file
29、.,非洛地平联合治疗可有效降低患者的收缩压和舒张压,血压(mmHg),下降24.8mmHgP0.001,下降17.5mmHgP0.001,150.0,94.9,80.6,127.6,79.1,78.1,125.2,77.4,128.5,126.6,0,20,40,60,80,100,120,140,160,收缩压,舒张压,基线,治疗2周,治疗6周,治疗10周,治疗14周,FACTS,下降17.5mmHgP0.001,下降24.8mmHgP0.001,下降17.5mmHgP0.001,我们暂时没有单药治疗的达标率,Data on file.,联合治疗具有较高的血压达标率,血压达标率在三组之间两两
30、比较无统计学显著性,血压达标率,46.2,45.8,59.5,78.7,78.6,79.0,30%,50%,70%,联合氢氯噻嗪,联合美托洛尔,联合赖诺普利,4W,8W,FACTS,80.5,80.5,74.5,12W,Data on file.,FIT表明：波依定是在中国人群中具有充足循证证据的的降压药,帮助提高中国高血压患者治疗的达标率减少心脑血管意外的发生,Benetos et al. J Hypertens. 2003;21:1635-1640.,Follow-up (Years),Survival (%),1,0.96,0.92,0.88,0.84,0.8,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,P=.03,P.0001,P=.001,CVD Survival in Treated Hypertensives at Goal and Not at Goal,总结,高血压防治存在种族差异由于种族差异的存在，本国治疗方案需要依据本国人群的循证医学证据FIT（FACTS/FEVER/HOT-CHINA/HOT)证实： 波依定是中国循证医学证据最充分的CCB无论机理还是循证医学，波依定都应该在中国得到更广泛的使用,
