1、1,思考题,1、在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物合成？2、制备17-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？3、表氢可的松和氢化可的松结构的区别、药理活性的区别，以及分离方法？,2,薯蓣皂素,开环裂解,乙酰假皂素,氧化开环,醋酸酯-20-酮,消除,孕甾双烯醇酮乙酸酯,环氧化,沃氏氧化,16,17-环氧黄体酮,溴化,脱溴,碘化,置换,醋酸化合物S,犁头霉菌,氢化可的松,17羟基黄体酮,3,他汀类降血脂药物合成原理,4,主要内容,背景介绍他汀类药物的结构特征及构效关系 阿托伐他汀合成,5,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二
2、酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,6,HMG-CoA还原酶抑制剂,体内胆固醇的合成,HMG-CoA还原酶,7,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,美伐他汀（Mevastatin）,发现,8,后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,第一代他汀类药物,9,HMG-CoA还原酶抑制剂的
3、结构特点,三部分组成内酯环氢化萘环中间链,洛伐他汀,活性必需通常连有酯基乙基或乙烯基,10,Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍,辛伐 他汀,第二代他汀类药物,11,PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症,美伐他汀,普伐他汀,第二代他汀类药物,12,因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销,西立伐他汀 Cerivastatin,第三代他汀类药物,13,Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额5
4、0亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症,阿托伐他汀钙,第三代他汀类药物,14,“超级他汀”,2007 阿斯利康制药有限公司 可定（瑞舒伐他汀） 中国上市,匹伐他汀钙,15,16,阿托伐他汀钙,17,结构与命名,通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥 (Lipiotr)，阿乐 (北京红惠)化学名：R,(R,R)- 7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸钙,18,阿托伐他汀钙药理作用,抑制HMG一CoA还原酶增加低密度脂蛋白受体抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成抗动脉粥样硬化作用,19,
5、阿托伐他汀钙临床应用,阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。,20,阿托伐他汀钙的专利状况,2000年，立普妥进入中国。阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6
6、、CN02813022.7,21,结晶型阿托伐他汀钙(立普妥),无定型阿托伐他汀钙,晶型专利2016年7月才到期,结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。,FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (Draft Guidance),美国FDA仿制品药物申请指南明确指出,这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。,23,世界上最畅销的
7、药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹， 先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间,市场前景,24,市场前景,25,合成路线及其选择,阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分：取代的吡咯环结构（主环）手性3，5一顺式双羟基庚酸结构(侧链)。,26,合成路线及其选择,策略一(线性合成)：先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3，5-顺式双羟基庚酸结构,27,胺 化,酰胺化,水 解,环 合,水解,缩合,
8、线性合成方法1:苯乙胺拆分,28,外消旋内酯,线性合成方法1:苯乙胺拆分,29,线性合成方法1:苯乙胺拆分,R-(+) 94%e.e.,30,线性合成方法1:苯乙胺拆分,31,线性合成方法2:手性Adoal缩合,32,合成路线及其选择,策略二(汇聚合成)：首先制备手性的3，5一顺式双羟基庚酸片段，然后与1，4二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物,33,汇聚合成方法1：,Paal一Knorr缩合,34,汇聚合成方法2：,“aza一wittig”反应,35,路线选择,线性合成策略： 先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal缩合。汇聚合成策略:
9、 主环和侧链分开来合成，可以分别控制主环和侧链的质量。策略二较早的引入了手性基团，可以节省成本，比线性的合成策略更为实用,更利于工业化。,36,汇聚合成方法1：,37,阿托伐他汀中间体的合成,侧链：(3R，5R)-7-氨基-3，5二羟基庚酸酯衍生物主环：1，4-二羰基化合物(4-氟-2-甲基-1-氧丙基-氧代-N，-二苯基苯丁酰胺),38,阿托伐他汀主环的合成,1,4-二酮主环合成路线,Stetter反应,Knovengal反应,39,Stetter反应,40,阿托伐他汀主环的合成,1,4-二酮主环合成路线2,41,阿托伐他汀侧链合成路线,脱保护,-90，选择性还原,双羟基上缩酮保护基,氰基还
10、原胺化,Kaneka醇,42,阿托伐他汀侧链与主环缩合,Paal一Knorr缩合：1,4-二酮与氨或伯胺脱水缩合形成吡咯环的经典的方法,庚烷:甲苯:四氢呋喃（4:1:1）作混合溶剂新戊酸作催化剂缩合,43,阿托伐他钙,成钙盐,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,“超级他汀”,2007 阿斯利康制药有限公司 可定（瑞舒伐他汀） 中国上市,Witting反应,54,瑞舒伐他汀合成母核,Knovengal反应,环合,氧化,甲 胺化,甲磺酰化,还原,氧化,55,瑞舒伐他汀合成侧链,羟基保护,酯水解,脱水成环酐,氢化脱苄,重结晶,酯 交换,活化成酸酐,56,瑞舒伐他汀合成母核与侧
11、链缩合,Witting反应,脱保护,选择性还原,酯 水解,成 钙盐,57,瑞舒伐他汀合成改进,58,“超级他汀”,Pitavastatin calcium (LIVALO),a statin agent with a strong LDL cholesterol reduction, for the indication of hyperlipidemia was marketed inJapan in 2003. It was also introduced to China in 2009. It has been approved in the United States in 2009,59,匹伐他汀逆合成分析,钯催化的交叉偶联 2010年诺贝尔化学奖,Heck反应 Negishi偶联反应 Suzuki偶联反应,60,2010年诺贝尔化学奖 钯催化的交叉偶联,61,匹伐他汀母核侧链缩合,氢化硼烷化,交叉偶联,脱保护,酯水解,成钙盐,
