1、特发性炎性肌病,湘雅医院风湿免疫科王彦平,定义,炎性肌病是指以近端肌无力和骨骼肌非化脓性炎症为特征的一组异质性疾病。包括特发性炎性肌病（(idiopathic inflammatory myopathies，IIM）和其他形式的炎性肌病。,特发性炎性肌病的分类(Idiopathic Inflammatory Myopathy, IIM),多肌炎（Polymyositis PM） 皮肌炎（Dermatomyositis DM）无肌病的皮肌炎(Anmyopathic Dermatomyositis ADM)幼年型皮肌炎(Juvenile Dermatomyositis JDM)肌炎合并肿瘤肌炎伴发
2、胶原血管病 包涵体肌炎（Inclusion body myositis IBM）,特发性炎性肌病的流行病学特点,发病率2-10人/百万人（国外报道） 女性多发，女:男为2-3:1，儿童为1:1黑人与白人的发病比例3-4：1发病有2个高峰，10-15岁和45-55岁,特发性炎性肌病的病因,遗传因素 发病有明显的种族差异 遗传倾向性 HLA-DR3,HLA-DR1,HLA-DQA1感染因素 柯萨奇病毒 B1, HIV, 人t细胞淋巴瘤病毒, 乙肝病毒，流感病毒,埃可病毒，腺病毒,特发性炎性肌病的发病机制,体液免疫异常细胞免疫异常,特发性炎性肌病的体液免疫异常,补体：DM的肌肉损伤主要继发于小血管损
3、害，与补体的膜攻击复合物在血管壁沉积有关免疫球蛋白：PM/DM患者的外周血中均有明显的多克隆免疫球蛋白增多自身抗体：肌炎相关抗体（ANA，抗肌浆蛋白抗体、抗SSA, SSB，RNP，Pm/Scl等）、肌炎特异性抗体,特发性炎性肌病的细胞免疫异常,外周血：T淋巴细胞活化增多，但对丝裂原和自身混合淋巴细胞反应性降低；T细胞向肌炎局部移动的量增加肌肉病变组织：PM肌细胞和肌内膜下有大量的CD8+T细胞浸润，在肌束膜和血管周围则为CD4+T细胞；DM突出的表现为血管周区大量B细胞浸润，即使有少量的T细胞也为CD4+,多发性肌炎的临床特征,3-6个月内隐袭起病，多无诱因对称性近端肢带肌无力、肌痛：肩胛带
4、肌与骨盆带肌受累最重，咽喉肌受累可出现吞咽、发音困难、饮水呛咳约50%有颈伸肌受累，抬头困难、无力仰头 呼吸肌和消化道平滑肌受累少见、眼与面肌受累罕见,多肌炎,皮肌炎的皮疹特点,皮疹可在肌无力发生一年前出现Gottron疹（征）扁平或微高出皮肤、略带鳞屑紫红色见于关节伸面眼睑向阳性皮疹伴眶周水肿披巾征、V形征、技工手面、前额红斑、角质萎缩皮下钙化（JDM）,皮肌炎Gottron疹,皮肌炎Gottron疹,皮肌炎Gottron疹,皮肌炎Gottron疹,皮肌炎Gottron疹,眼睑向阳性皮疹,特发性炎性肌病的皮肤外/肌外表现,全身症状：晨僵、乏力、食欲不振、体重减轻、发热、雷诺氏现象关节表现（2
5、0-70%）关节痛或轻微的一过性关节炎受累关节类似类风湿关节炎，晨僵明显抗Jo-1抗体阳性患者关节炎可成慢性经过，形成半脱位畸形无关节侵蚀,特发性炎性肌病的皮肤外/肌外表现,肺部表现 1、慢性进展性肺间质纤维化 （10%）: 干咳、活动后呼吸困难， 肺动脉高压、右心肥大、右心衰竭 2、急进性肺泡炎 ：快速进展的呼吸困难、ARDS 3、吸入性肺炎 4、甲氨蝶呤的副作用 5、呼吸肌无力,特发性炎性肌病的皮肤外/肌外表现,体格检查：捻发音 X线检查：早期肺野呈毛玻璃状，晚期网格状或蜂窝状高分辨CT肺功能检查： 限制性通气障碍，CO弥散功能减低,特发性炎性肌病的皮肤外/肌外表现,胃肠道：食道张力减低（
6、10-30%）、血管炎引起的肠穿孔（JDM）心脏受累：ECG异常（心律失常、传导阻滞）、心肌炎、充血性心力衰竭、猝死血管：血管炎导致的网状青斑、皮肤溃疡（JDM） 、雷诺现象（20-40%）其它：并存的其它结缔组织病表现,多肌炎、皮肌炎并发恶性肿瘤,20%患恶性肿瘤肿瘤可在肌无力出现之前或之后发生可见于各年龄段，儿童罕见见于各类肌炎，但以皮肌炎合并肿瘤最多皮肌炎合并鼻咽癌、卵巢癌、肺癌多见，一般多合并与患者的年龄及性别相关的肿瘤,特发性炎性肌病的辅助检查,一般检查：血沉增快、球蛋白增高肌酶谱检查 1、敏感性由高到低为CK、CK-MB、ALD、AST、ALT、LDH 2、95%患者CK升高 3、
7、肌红蛋白升高,肌酶谱检查,CK有3种同功酶： CK-MM（大部分来源于横纹肌、小部来自心肌）； CK-MB（主要来源心肌，极少来源横纹肌）； CK-BB（主要来源脑和平滑肌）。 其中CK-MM活性占CK总活性的95%98%。PM/DM主要以CK-MM的改变为主。碳酸酐酶III为唯一存在于横纹肌的同功酶，横纹肌病变时升高。但未作为常规检测。其他肌酶同时来源于其他组织器官对PM和DM的诊断帮助不如CK。,肌酶谱检查,肌酶活性的增高表明肌肉有新近损伤，肌细胞膜通透性增加，因此肌酶的高低与肌炎的病情变化呈平行关系。可作为诊断、疗效监测及预后的评价指标。肌酶的升高常早于临床表现数周，晚期肌萎缩肌酶不再释
8、放，肌酶可正常。在一些慢性肌炎和广泛肌肉萎缩的患者，即使处于活动期，其肌酶水平也可正常。,肌酶谱检查,CK升高的其他原因剧烈运动，癫痫发作低氧、心肌梗死、假性肥大肌营养不良、甲低、肿瘤、脑血管意外药物：酒精、氯喹、长春新碱、青酶胺、氯丙嗪等,炎性肌病的特异性自身抗体,自身抗体 临床特征 治疗反应 抗合成酶 多肌炎/皮肌炎伴 中等 （Jo-1) 起病相对急，间质性肺病 发热，关节炎，雷诺现象，技工手 抗-SRP 多肌炎伴 差（抗信号识别颗粒抗体） 起病非常急，多在秋、冬 肌无力重，心悸 抗-Mi2 皮肌炎伴 好 V形征，披巾征，角质过度增生,肌电图检查,肌电图典型的三联征：插入电位活动增强、纤颤
9、电位和正锐波自发奇异高频放电低波幅、短时限，多相运动单位放电,肌肉组织病理检查,肌细胞受损、坏死和炎症，肌细胞萎缩、再生、肥大、肌肉组织被纤维化和脂肪所替代无特异性诊断价值 ，但对诊断很有帮助,皮肌炎,肌细胞萎缩,多发性肌炎,肌力分级（国内常用方法）,0级 完全瘫痪1级 肌肉能轻微收缩，但不能活动2级 肢体能在床面平移，但不能抬起3级 肢体能抬离床面，但不能对抗阻力4级 能对抗阻力，但肌力有不同程度减弱5级 肌力正常,特发性炎性肌病诊断标准（Bohan & Peter, 1975）,对称性肢带肌和颈前屈肌无力，数周或数月内逐渐进展，伴或不伴吞咽困难或呼吸肌受累肌活检示病变横纹肌I类和II类纤维
10、变性、坏死和被吞噬、再生以及嗜碱性粒细胞浸润血清骨骼肌酶升高（尤其CK）肌电图呈肌源性损害皮肤表现：向阳性皮疹、Gottron丘疹判定标准：确诊皮肌炎需具备前3/4项标准及第5项标准，确诊多肌炎需具备前4项标准N Engl J Med 1975,292:433-437,多发性肌炎的诊断标准（TANIMOTO, 1995）,近端肌无力：肢带肌和躯干肌CK水平升高肌肉压痛或自发痛肌电图呈肌源性损害抗Jo-1抗体阳性非破坏性关节炎或关节痛全身性炎症体征：发热、ESR、CRP升高病理发现符合炎性肌炎：骨骼肌炎性浸润伴肌纤维变性与坏死.具备4条诊断多肌炎的敏感性为98.9%，特异性为95.2%,皮肌炎的
11、诊断标准（TANIMOTO, 1995）,多肌炎标准近端肌无力CK水平升高肌肉压痛或自发痛肌电图呈肌源性损害抗Jo-1抗体阳性非破坏性关节炎或关节痛全身性炎症体征病理发现符合炎性肌炎,皮肤标准向阳性皮疹Gottron征肢体关节伸侧皮肤红斑,具备至少1条皮肤标准+4条多肌炎标准诊断皮肌炎的敏感性为94.1%，特异性为90.3%,传统的诊断标准的不足之处,PM和DM的病理学无特异性，而近年的研究则表明PM和DM的免疫病理有明显的不同。包涵体肌炎（IBM）是老年男性最常见的肌病，但传统标准未包含IBM，因此，绝大部分的IBM患者被误诊为PM不能将IIM与其他非IIM疾病相鉴别,新的IIM分类诊断标准
12、,近年有学者提出了以分子免疫病理为基础的新的分类诊断标准以提高IIM诊断的准确率，其中具有代表性的有：美国国立卫生研究院的DALAKAS分类标准欧洲神经肌肉疾病中心(ENMC) 分类诊断标准,无肌病皮肌炎的分类,真性ADM（pure ADM）：有典型皮肌炎的皮肤症状，无临床和客观肌炎表现。暂时性ADM（provisional ADM）：有典型皮肌炎的皮肤症状，2年内又出现肌炎客观的临床表现。,无肌病皮肌炎的诊断标准 Euwer R,et al. J Am Acad Dermatol, 1991, 24:959,有诊断意义的DM皮损（如向阳性皮疹、Gottron征等）皮损活检符合DM皮损出现2年
13、来肢带肌无肌炎症状发生皮损2年来肌酶（尤其是CK，AST和尿肌酸）值在正常范围,皮炎,肌炎,肌炎,皮炎,多发性肌炎,皮肌炎,无肌病皮肌炎,多发性肌炎、皮肌炎与无肌病皮肌炎关系图,包涵体肌炎(inclusion body myositis),临床表现：病程超过6个月发病年龄超过30岁，老年男性多见肌无力表现近端肌肉和远端肌肉均可受累指屈肌无力和足下垂常见肌痛罕见一般无皮疹吞咽困难见于20%的患者，多为晚期,实验室检查,Ck不超过正常值的12倍，25% Ck正常肌活检特征性改变细胞内有空泡免疫组化可见有空泡的肌纤维内淀粉样蛋白等异常增多电子显微镜示细胞浆和细胞核内有15-18nm管状和丝状包涵体,
14、幼年型皮肌炎,幼年型皮肌炎（JDM）是一种以横纹肌、皮肤和胃肠道的非化脓性炎症为特征的多系统性疾病。在病程早期表现为不同严重程度的免疫复合物性血管炎，晚期发展为钙质沉着。,病因和发病机制,病因仍不清楚，但免疫复合物性血管炎可能是一个重要的始动或维持因素。可发生于感染、接种疫苗、药物过敏及晒伤后。,病 理,特征性组织病理学改变累及横纹肌、皮肤和胃肠道 最初损害是急性斑片状的圆形炎症细胞浸润。继之发生横纹肌纤维的变性和再生，引起肌纤维大小改变。在愈合过程中灶状坏死被结缔组织和脂肪组织增生所代替。免疫复合物坏死性血管炎可发生于小动脉、毛细血管和小静脉。,幼年皮肌炎的临床特点,多同时有血管炎异位钙化（
15、皮下组织或肌肉）脂肪萎缩、肌萎缩明显皮炎与肌炎共存，但轻重程度不一血管炎导致的胃肠道穿孔可引起出血,幼年皮肌炎的诊断,伴有特征性皮炎的急性发作的近端肌无力是JDM的特有表现。25%患儿没有典型JDM皮疹，但几乎均存在提示诊断的非典型皮疹。多发性肌炎即无皮疹的炎性肌病，很少见于儿童。三个最重要的诊断依据是肌酶升高（98%）、肌电图异常（96%）和肌肉活检所示的组织病理学改变（79%）。,预 后,JDM的长期生存率可达90%，功能恢复的程度也大大提高。在起病的最初2年内死亡风险最大。影响预后的主要因素有：对治疗的初始反应、有无血管炎或进行性累及其他系统（如胃肠道和肺部）。病人常死于急性胃肠道并发症
16、或呼吸功能不全导致的低氧血症（伴或不伴有误吸）。早期发现并接受积极治疗的患者预后较好。,特发性炎性肌病的鉴别诊断,肌营养不良症去神经病变神经肌接头病变近端神经病,神经系统疾病,感染性疾病,病毒：腺、巨细胞、柯萨奇、 EB、流感、风疹病毒等细菌、霉菌螺旋体（Lyme)寄生虫、蠕虫,特发性炎性肌病的鉴别诊断,酒精、海洛因、可卡因抗心律失常药地塞米松抗疟药、秋水仙碱D-青霉胺、环孢素A抗霉菌药、精神用药,药物诱发,遗传性异常,糖原累积病脂肪代谢紊乱,其它,结节病、白塞病粥样硬化性栓塞纤维肌痛综合征横纹肌溶解症,特发性炎性肌病的治疗,在很大程度上为经验性治疗前的肌力与至少每2周1次肌酶测定对判断治疗反
17、应至关重要治疗前应完成胸片、肺功能以及肿瘤筛选检查理疗对肌力的恢复有帮助被动锻炼可维持关节功能及预防挛缩,特发性炎性肌病的治疗,标准的一线治疗为糖皮质激素1-2mg/kg/日(60-100 mg/kg/日)轻者早晨一次给药，重者可分3次口服对伴有危及生命的并发症,如严重的吞咽困难、心肌受累和急性肺泡炎予激素冲击治疗（ 甲基强的松龙800-1000 mg/日，连用3天）,糖皮质激素的减量与维持,CK恢复正常、肌力好转、肌痛和皮疹减少或消失后，激素开始减量减量原则：先快后慢、先多后少一般疗程不小于2年，最后可停药疗效的检测指标是CK与肌力数周内可见到治疗反应，慢者需36月，越早用药疗效越好，约90
18、%有效，50%75%可完全缓解,肌痛、肌无力多为非均匀性，下肢多肌痛仅占1/3 1/2，尿肌酸增高 激素减量后病情改善病理为选择性II型肌纤维萎缩伴脂肪沉积,类固醇性肌病的临床特点,特发性炎性肌病的治疗,注意皮质激素的全身不良反应地塞米松除可诱发肌病外，易引起糖尿病、高血压，精神兴奋明显氢化可的松为酒精制剂，除可引起全身反应外，还可诱发肌炎皮质激素使用注意不能太低、太晚、太长(3L),特发性炎性肌病的治疗,对激素治疗6周无效者、激素减量易复发者可加用免疫抑制剂 MTX 1、每周静注15-50mg或口服7.5-25mg 2、副作用：恶心、呕吐、转氨酶升高、粘膜溃疡、 白细胞减少、骨髓抑制、肝、肺
19、纤维化 3、治疗前应进行肝功能和肺功能的检查，以区分是基础疾病还是药物潜在的肝和肺毒性。,特发性炎性肌病的治疗,硫唑嘌呤（总量10g） 1、每天2-3mg/kg（最大剂量为150mg），一次性口服 2、3个月起效 3、主要不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应和肝酶 增高,特发性炎性肌病的治疗,静脉输入丙种球蛋白 1、剂量：0.4g/kg.d，连用3-5天 2、可能机制： 抑制自身抗体的产生 结合抗原 抑制细胞功能 抑制TNF-,特发性炎性肌病的治疗,羟氯喹、反应停可用于治疗皮肌炎的皮肤病变，甚至可用于伴有恶性肿瘤的病人，然而对肌炎无效。泼尼松联合静脉用环磷酰胺似乎对儿童和小部分成人有效。但对于小部分
20、长期性肌炎、肺间质病变未见明显效果。小剂量的环孢素（cyclosporine）（2.5-7.5mg/kg）对其他治疗无效的儿童和成人患者仍然有效并且安全,特发性炎性肌病治疗的新进展,生物制剂是否有效？,特发性炎性肌病治疗的新进展,肿瘤坏死因子拮抗剂：依那西普，英夫利昔单抗目前仅有小规模的临床研究，疗效不明确报道1例接受英利昔单抗治疗的类风湿关节炎患者出现了肌炎的症状。 因此，肿瘤坏死因子拮抗剂对PM和DM是否有效尚缺乏足够的临床证据。,特发性炎性肌病治疗的新进展,抗B细胞靶向治疗：利妥昔单抗 大部分患者取得了明显的疗效，临床症状显著改善，且可以减少激素及免疫抑制剂的剂量，少数病例停药后能维持完全缓解状态均为个案或小样本病例(最大的病例数也只有8例)，确切的疗效尚需要大样本的临床试验研究加以证实。,谢 谢！,
