1、药理学进展,（2011级硕士研究生学位课程）药理教研室 葛晓群,第一章 受体第二章 神经药理学研究进展第三章 心血管药理学研究进展第四章 呼吸药理学研究进展第五章 免疫药理学研究进展第六章 抗肿瘤药理学研究进展,内 容,第二章 神经药理学研究进展,第一节 中枢神经系统概述第二节 帕金森病发病机制及治疗药物第三节 阿尔茨海默病发病机制及治疗药物第四节 抑郁症发病机制及治疗药物第五节 药物依赖性产生机制,1、朱兴族等. 神经药理学新论. 人民卫生出版社. 2004年2、库宝善. 神经精神药理学. 北京大学医学出版社，2006年3、张庆柱. 基础神经药理学. 人民卫生出版社，2009年4、苏定冯等.
2、 药理学进展. 人民卫生出版社，2011年,参考书,第一节 中枢神经系统 概述,第一节 中枢神经系统概述,CNS的细胞学基础 中枢神经解剖及其功能 中枢神经递质及其受体,一、CNS的细胞学基础,神经细胞（神经元）的结构和功能 突触 神经胶质细胞,神经元的结构和功能,胞体是组成神经节、脑和脊髓灰质的主要成分轴突外面包有髓鞘或神经膜，成为神经纤维，是构成外周神经以及脑和脊髓白质的成分。神经纤维分有髓纤维和无髓纤维。营养神经的物质：除蛋白质、脂肪、碳水化合物外，需要维生素（V）B1、B2、B6、E、C、叶酸、乙酰胆碱、微量元素硒、锌、铜、钴、镁、钙等。,神经元功能：传递信息（生物电、化学信息） （1
3、）冲动起源于树突和胞体的受体部位 （2）在胞体内综合产生动作电位（AP） （3）AP延轴突向下传递 （4）神经末梢释放化学物质 化学物质到达下一个神经元的树突或胞体处，从而把信息从一个神经元传向另一个神经元。,突 触,定义：一个神经元的轴突末梢与其他神经元的胞体或树突相接触，相接触处所形成的特殊结构称为突触。结构：由突触前膜、突触间隙、突触后膜组成。作用：将突触前膜的信息传递给突触后膜。,突触类型,神经元细胞体,轴突,树突,突触结构模式图,囊泡,突触间隙,突触末梢,突触前膜,突触后膜,线粒体,突触处释放递质,突触前膜突出间隙突出后膜,突触小泡,递质分子,神经胶质细胞,数量：总数约为神经元的10
4、50倍。 分类：包括大胶质细胞和小胶质细胞等。 分布：神经元间隙、脑毛细血管基底膜外、 室管膜和神经纤维束内（髓鞘的周围） 。 功能：支持；分隔绝缘；营养；保护；免 疫。以维持神经细胞内环境稳定。,二、中枢神经系统解剖与功能,中枢神经系统结构,脑正中矢状切面,大脑及大脑皮层,（一）结构：1、外形：左、右大脑半球 4个叶：额叶、顶叶、枕叶、颞叶。2、内部结构：（1）灰质：即大脑皮质，是神经元胞体集中 的地方。 基底核（2）白质：在脑皮层的深面，由大量神经纤 维组成。 胼胝体和内囊。,大脑及大脑皮层,（二）功能： 大脑由视觉中枢、听觉中枢、运动中枢和 语言中枢等组成。 1、调节感觉和随意运动； 2
5、、思维、理智、学习、记忆、语言等高级活动。,边缘系统,（一）组成： 海马、穹隆、扣带回、海马回、岛叶、颞叶、 眶回、杏仁核、隔区、下丘脑、丘脑前核。（二）功能：参与摄食行为、性行为、情绪反应、学习记忆、内脏活动等的调节。,大脑内侧面,边缘系统,精神病、抑郁症、躁狂症与边缘系统某些递质异常有关，而某些兴奋性药物如苯丙胺、抗抑郁药丙咪嗪、抗精神病药氯丙嗪的作用都与作用于该部位、影响某些递质或作用于受体有关。,基底神经节,（一）结构： 包括纹状体（尾状核、壳核、苍白球）、丘 脑底部、黑质和红核。 （二）功能： 运动调节功能。使运动协调、灵敏、准确。 黑质病变将引起帕金森病，纹状体病变引 起舞蹈病。,
6、丘 脑,（一）结构： 位于间脑的背侧部，是一对卵圆形灰质块。 （二）功能： 除嗅觉外，各种感觉传导束都在丘脑内换 神经元后投射到大脑皮层的一定部位，引 起感觉，所以丘脑是皮层下感觉中枢。若 一侧丘脑损伤，则可出现对侧半身感觉消失。,下 丘 脑,（一）结构： 位于丘脑的前下方，包括乳头体、灰结节、漏斗、垂体以及一些灰质核团。（二）功能： 是较高级的调节内脏活动的中枢。1、体温调节；2、水平衡调节；3、腺垂体激素分泌的调节；4、生物节律控制；5、摄食调节；6、情绪反应调节。,脑 干,（一）结构： 位于脊髓上部间脑下方，包括延髓、脑桥和中脑。 脑干的内部结构也由灰质和白质组成，但灰质是以团状或柱状分
7、散在白质中，称为脑神经核，如躯体感觉核、内脏感觉核、躯体运动核、内脏运动核。此外中脑还有红核和黑质（与肌张力维持及运动的协调有关）。除脑神经核外，脑干还有网状结构上行激活系统。,脑正中矢状切面,脑干腹面观,脑干背面观,脑 干,（二）功能：是生命基本中枢。1、含有呼吸中枢、心血管中枢、呕吐中枢、咳嗽中枢等，主管许多基本生命活动的反射性调节；2、脑干网状结构上行激活系统参与控制睡眠和觉醒；3、对肌紧张和姿势起调节作用。,脊 髓,功能： 是初级反射中枢，控制脊髓反射和脑与末梢间的信息传导。脊髓内有运动神经元和传出神经的节前神经元，分别支配全身骨骼肌和内脏器官，脊髓还接受全身的感觉神经，所以是初级反射
8、中枢。,小 脑,功能： 维持随意运动的协调和姿势的平衡。酒醉会失去协调、失去平衡、步履蹒跚，这是酒精对小脑产生抑制作用所致。,三、中枢神经递质及其受体,乙酰胆碱（Ach） 去甲肾上腺素（NA） 5-羟色胺（5-HT） 多巴胺（DA） -氨基丁酸（-GABA） 兴奋性氨基酸 （EAA） 阿片肽,乙酰胆碱（Ach）,胆碱乙酰化酶,1、Ach的合成、释放和消失,乙酰胆碱（Ach）,2. 主要神经通路： 梅奈特基底核、斜带大脑皮层、杏仁核 中隔核、斜带海马 脑干核大脑皮层（网状结构上行激活系统） 基底前脑：包括中隔核、斜带、梅奈特基底核,3. 受体 M1-5R N-R （少）,4. 功能 （1）维持清
9、醒; （2）运动调节; （3）学习记忆。,胆碱受体的药理学特点,包括躯体运动、内脏运动调节。,纹状体是调节锥体外系运动的最高级中枢 多巴胺能功能，胆碱能功能帕金森病 多巴胺能功能，胆碱能功能舞蹈病,（2）运动调节：,通过隔区-海马-边缘系统实现。 老年痴呆病人梅奈特（meynert）基底核胆碱能神经元明显减少，其减少程度与学习记忆密切相关。,（3）学习记忆：,单胺类神经递质,儿茶酚胺（CA）：NA、AD、DA,单胺类神经递质： NA、AD、DA、5-HT,脑内CA神经通路分布：见图,去甲肾上腺素（NA，NE）,1、NA的合成、释放和消失,去甲肾上腺素（NA）,1、NA的合成、释放和消失,（3）
10、消失： 神经摄取（摄取1）：被突触前膜摄取 非神经摄取（摄取2）：被效应器组织摄取, 儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）灭活。,去甲肾上腺素（NA）,消失,去甲肾上腺素（NA）,2、分布：神经元集中在延脑和脑桥的A17部位， A6即蓝斑核是最重要的NE神经核。3、功能：（1）维持清醒； （2）与情绪反应有关; （3）调节内脏活动； （4）调节血压和体温。4、受体：1 2 1 2 35、与疾病的关系： 抑郁症和躁狂症与脑中NA功能下降有密切关系。 阿片身体依赖性与蓝斑核放电增加有关。,肾上腺素受体分类和效应,多巴胺（DA）,1、DA的合成、释放和消失,（1）合成：,（3）消
11、失：COMT、MAO灭活,（2）释放：从胞浆释放,2、分布：集中于黑质、纹状体。,多巴胺（DA）,3、DA神经通路及功能,多巴胺（DA）,4、受体： D1家族（D1和D5）和 D2家族(D2、D3和D4)。5、DA与疾病的关系 D2家族功能亢进时导致精神分裂症。 黑质-纹状体DA神经元退化变性导致帕金森病。,多巴胺受体特征,5-羟色胺（5-HT）,1、5-HT的合成和消失,消失：1）大部分经突触前膜转运体主动摄取。 2）另一部分被MAO降解代谢。MAO在5-HT代谢中所起的作用较在NA代谢中更为重要。,5-羟色胺（5-HT）,1、分布：中缝核 2、功能：（1）调节痛觉：（2）促进睡眠； （3）
12、维持情绪与情感稳定； （4）调节体温； （5）参与心血管活动； （6）影响垂体前叶内分泌，抑制食欲3、受体： 5-HT1-7受体,5-HT受体亚型及效应,5-HT受体分布和功能,5-羟色胺（5-HT）,4、与疾病的关系： 抑郁、焦虑：5-HT功能下降 强迫性障碍：5-HT受体异常 偏头痛： 5-HT1受体激动剂、5-HT2受体 拮抗剂有治疗作用 摄食障碍：贪食症与5-HT功能下降有关,-氨基丁酸（-GABA）,谷氨酸 -GABA,1、分布：大脑皮层、黑质、小脑。2、长突触投射通路：小脑前庭外侧核通路 纹状体中脑黑质通路。3、受体：GABAA、GABAB、 GABAC。,-GABA受体介导的各种
13、行为和生理反应,-氨基丁酸（-GABA）,4、功能：抑制性效应。 参与镇痛、调节食欲和心血管活动。通过与其他递质的相互作用，影响运动、性行为、体温调节、肌紧张、睡眠等。5、与疾病关系：谷氨酸脱羧酶活性降低导致GABA合成减少是许多神经精神疾病的直接和间接病因。如癫痫、惊厥等。舞蹈病人基底节中、帕金森病人黑质中GABA均减少。,兴奋性氨基酸（EAA）,包括谷氨酸和天冬氨酸。1、功能：感觉信息处理；协调运动；神经元可 塑性；认识过程；学习记忆等。2、EAA受体：主要为3种。（1）N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）（2）-氨基羟甲基恶唑丙酸受体（AMPA受体）（3）海人藻酸受体（Kainat
14、e, KA受体）3、EAA受体分布：全脑，在大脑皮层、海马、纹状体、中隔、杏仁核的分布密度最高。,4、EAA受体拮抗剂：可防治脑缺血。如氯胺酮、苯环利定、右吗喃、地佐西平（MK-801）等为NMDA受体非竞争性拮抗剂。5、与疾病关系：脑组织缺血和缺氧时（中风、颅脑损伤、癫痫）均可引起谷氨酸大量释放，引起神经元过度兴奋而死亡，故称“兴奋毒性”。兴奋毒性参与了神经系统许多退行性疾病（AD、PD、HD、ALS）的发病机制，可能是造成神经元死亡的“最后通路。”,兴奋性氨基酸（EAA）,阿片肽,1、内源性阿片肽： （1）种类：甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)、亮氨酸脑啡肽(L-ENK)、-内啡肽(-EP)，
15、强啡肽(DYN)，内吗啡肽(END)（2）合成：由3种前体经酶切等翻译加工生成。 即前阿黑皮原（POMC)、前脑啡肽原(PENK)、前 强啡肽原(PDYN)。（3）消失：酶降解。,2、分布：（1）-内啡肽：只分布于下丘脑、杏仁核、 中隔和脑干。（2）脑啡肽：广泛。最集中的区域是纹状体（3）强啡肽：分布与脑啡肽有相当程度的重 叠，中脑黑质以强啡肽为多。 3、受体：较公认的有3种：、和。,阿片肽,4、功能：阿片受体分布、亚型及功能,阿片肽,5、生化机制：（+）阿片-R （-）腺苷酸环化酶 突触 前膜神经递质释放/突触后膜超极化 （-）冲动传导。所以，阿片类应用后可使体 内多种递质释放减少，产生抑制
16、效应。一旦 停用，则抑制效应去除，多种递质释放增加 而出现戒断症状。,第二节 帕金森病发病机制及治疗药物,发病率：60岁 1 170万，新增10万/年 症 状：静止震颤，肌肉僵直，运动迟缓， 共济失调 原 因：黑质DA神经元渐进性和选择性缺失 危 害：活动能力 生活质量 致残率高 终生治疗,帕金森病（Parkinsons disease, PD）,黑质,苍白球,底丘脑,致密部,网质区,一、病因,1.1 种类,1.1.2 杀虫剂：鱼藤酮、有机氯杀虫剂狄氏剂等,1.1.3 除草剂：百草枯,1.1.1 化学毒素：MPTP（1-甲基-4-苯基- 1,2,3,6-四氢吡啶）,1、环境因素,1.2 毒性机
17、制,MPTP MPP+ 抑制线粒体复合物 鱼藤酮 抑制线粒体复合物 百草枯 使DA持久释放,2.1 -触核蛋白（-synuclein，S ）基因： S为细胞膜上突触蛋白，由140个氨基酸组成。与非淀粉样蛋白（NANC）前体（NACP）非常相似。其基因突变主要见于早发型常染色体显性遗传家族性PD。,2、遗传因素 5%10%/PD,2.2 Parkin基因：基因突变区：6q25.2-27，主要见于常染色体隐性遗传少年型PD，与Parkin基因外显子大片段缺失有关。我国该类PD病人Parkin基因4、6、7外显子缺失。,Parkin为465个氨基酸组成的蛋白质，在蛋白水解中起连接酶作用（连接底物与泛
18、素结合酶）。,二、发病机制,1、病理学特征：,1.1 黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc, SNC）DA神经元缺失1.2 出现Lewy小体：主要成分为S、泛素蛋白（ubiquitin）等,2、发病机制：,2.1 氧化应激学说（或自由基学说）2.2 线粒体功能障碍2.3 泛素蛋白酶体功能障碍2.4 细胞凋亡,黑质-纹状体多巴胺神经通路,SNC:黑质致密部SNR：黑质网状部,2.1 氧化应激学说（或自由基学说）,活性氧（reactive oxygene species， ROS）： H2O2、OH. 、超氧阴离子(O .2 ) 、过氧亚硝酸盐(ON
19、OO . )等 ROS作用：攻击蛋白质、细胞膜磷脂、DNA 等生物大分子,引起细胞代谢和功能障碍继而死亡。,抗氧化系统： 1、超氧化物歧化酶( SOD)：Mn-SOD，Cu/ ZnSOD 2、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）：少 3、过氧化氢酶：几无 4、还原型谷胱甘肽(GSH) 5、维生素C、维生素E、褪黑激素,氧化应激致PD证据：PD患者,1）抗氧化系统缺陷：黑质GSH显著减少,2）自由基产生增加： DA自身代谢 DA + O2 + H2O DOPAC + NH3 + H2O2 DA + O 2 O 2- + H2O 2+ 半醌 H2O2 + Fe2+ .OH + OH- + Fe3+
20、线粒体电子传递链功能异常: 黑质线粒体功能缺陷 复合体活性降低30 % 40 % ROS产生增加,4）存在氧化应激损伤： 丙二醛(MDA)和过氧化氢脂质浓度高于正常十倍多； 胞质内8-羟基鸟嘌呤（ DNA 氧化损伤标记物）和蛋 白质羰基水平明显增强。,3）黑质铁蓄积：中脑黑质致密部存在病理性的铁蓄积。同时在黑质内有高浓度的抗坏血酸盐,能够将Fe3 + 还原为Fe2 + ,使其与H2O2反应形成羟自由基,后者可攻击蛋白质、 核酸及细胞膜磷脂,从而引起细胞损伤。,2.2 线粒体功能障碍：,2、发病机制：,PD患者的尸检: 黑质致密部、骨骼肌和血小板线粒体的复合体（complex）活性下降, 尤其是
21、在脑区, 主要发生在黑质致密部, 而网状部、大脑皮层、小脑、顶盖区、苍白球等脑区却基本正常。 线粒体DNA（m tDNA） 损伤是复合体功能缺陷的关键因素。 线粒体是细胞的能量工厂, 也是体内氧自由基产生的重要部位。其功能失调必然导致ATP合成不足,ROS 增加,造成细胞内蛋白质、脂质、DNA 的氧化损伤。,2.3、泛素蛋白酶体(UPS )功能障碍： 泛素（ubiquitin）：76个氨基酸组成的蛋白质。 蛋白酶体是一种具有多种蛋白水解酶活性的复合体,由ATP提供能量, 降解底物蛋白质。 UPS（ubiquitin-proteasome system）是真核细胞内重要的非溶酶体降解途径。它降解
22、细胞内突变的、氧化损伤的、错位的、错误折叠的、有害的蛋白质。在缺血、缺氧、炎症、外伤、应激、基因突变等各种病理情况时是一种重要的保护机制。 PD患者黑质DA神经元内UPS 亚单位显著丢失; 调节亚单位表达降低; 蛋白酶体中的酶活性降低30 %40 % 。 有S聚集，Lewy小体中有分子伴侣蛋白。,底物蛋白：如-synucleinParkin: E3连接酶,UPS水解蛋白质作用：,2.4 细胞凋亡：,线粒体机制诱发的凋亡：氧化应激可诱导前凋亡蛋白B ax的表达并转位至线粒体外膜,线粒体膜通透性增高, 释放出凋亡诱导因子(A IF)和细胞色素C。A IF可独立作用于核染色质,引起DNA 降解和染色
23、质凝缩。释放至胞质的细胞色素C 则与其他蛋白共同作用激活caspase蛋白酶级联反应,水解一系列底物,引起细胞凋亡。,2.4 细胞凋亡：,过度内质网应激诱发的凋亡：未折叠蛋白在内质网腔内的大量聚集, Ca2 +的耗竭等因素可诱发内质网应激反应。过度的反应诱发了特异性的凋亡途径, 使caspase裂解活化, 激活下游效应分子, 介导凋亡。内质网应激也可促发细胞色素C的释放,与线粒体凋亡间存在协同作用。,中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡是多因素相互作用的结果。不同类型的环境毒素或(和)遗传变异可分别诱发线粒体功能障碍, 氧化应激或S 的异常折叠聚集及UPS功能损伤,每个因素都可能成为启动因子,并诱
24、发其他因素的损害机制。这种相互协同作用形成了不断加强的“正反馈”效应,使原本单一因素的损害作用在多巴胺神经元内被不断扩大。这可能是多巴胺神经元选择性和进行性丢失的关键因素,而细胞凋亡则是其主要形式。,总 结,三、PD的治疗药物,（一）左旋多巴（二）芳香氨基酸脱羧酶（AAD）抑制剂（三）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT） 抑制剂（四）单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂（五）多巴胺受体激动剂（六）抗胆碱药（七）神经保护剂（八）其他药物,左旋多巴（L-DOPA）,仍是控制PD症状最有效的药物。（75）,【作用特点】 1、轻症、年轻者较好；重症、年老体弱者较差 2、对肌肉僵直、运动困难较好，对肌肉震颤
25、较差 3、作用较慢：23周起效，16月最大疗效,【存在问题】 1、35年后疗效减退； 2、长期左旋多巴综合症：运动波动、开关现象、异动症、晨僵等。 3、不能阻止病程进展 4、本身可能有神经毒性,【解决方法】 1、增加给药次数，改变剂型：卡比多巴/左旋多巴缓释剂 卡比多巴：左旋多巴（1：10） 苄丝肼：左旋多巴（1：4）复方美多巴（madopar) 2、与COMT 抑制剂合用：恩他卡朋、托卡朋 3、与MAO-B抑制剂合用：司来吉兰 4、与DA受体激动剂合用：溴隐亭、培高利特、 罗匹尼洛、普拉克索,效果：提高左旋多巴疗效、减少用量、降低不良反应和并发症,恩他卡朋(entacapone, COMTA
26、N)托卡朋(tolcapone, TASMAR),【作用机制】抑制外周COMT，托卡朋也抑制中枢COMT,【作用特点】 与美多巴合用后提高左旋多巴血药浓度34倍，且浓度稳定、持久，明显改善未有波动反应的病人的生活能力和运动功能，对已有波动反应的可减少左旋多巴用量，增加“开”的时间。,【不良反应】 非DA副作用：腹泻 托卡朋：肝损害，有致死报道，欧洲、加拿大停用,COMT、MAO、AAD抑制作用,司来吉兰（selegiline, DEPRENYL）,【药理作用及机制】1、增强和延长左旋多巴的疗效，减少剂量，减少波动 机制：选择性、不可逆抑制MAO-B，使脑内DA不 易被降解。2、神经元保护作用：
27、阻滞MPTP毒性 有争议 机制：阻断DA氧化代谢中自由基的产生； 提高GSH-Px和SOD的活性； 拮抗神经细胞凋亡,雷沙吉兰（rasagiline） 较安全，临床前研究有神经保护作用,DA受体激动剂,DA受体亚型：D1D5 D2受体与抗PD关系密切 D1样受体：D1,D5，激动时AC活性 D2样受体：D2,D3,D4，激动时AC活性,DA受体激动剂用于治疗PD优点： 1、作用不受DA神经元变性的影响，可用于PD后期； 2、选择性作用于DA受体亚型的激动剂可增强疗效， 减少不良反应； 3、 DA受体激动剂半衰期较长，较少产生因浓度波 动带来的运动并发症； 4、代谢不产生自由基，不会对神经细胞产
28、生毒性作 用，反而有些药物还有神经保护作用。,DA受体激动剂,【新DA受体激动剂特点】 1、作用时程长，很少引起开关效应和运动不能 2、临床对照试验证明能减少运动震颤（波动）率,【应用】1、单用：PD早期 2、左旋多巴辅助用药：对有开关现象患者 特别有效,神经元保护剂,1、司来吉兰,能保护易损伤神经元，减轻和阻止疾病进展。,2、CEP-1347：激酶抑制剂，抑制细胞凋亡 在MPTP动物模型上，保护DA神经元 正进行临床/期试验,3、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）： MPTP恒河猴模型：脑内注射明显改善PD症状， 促进黑质-纹状体内DA能神经元生成。,其他药物,1、-肾上腺素受体拮抗剂：F
29、ipamezole 阻断中枢受体，激活肾上腺素能系统 期临床试验，试用于后期PD治疗,2、腺苷A2A受体拮抗剂：KW-6002 中枢腺苷受体：A1、A2、A3 A2A受体：主要分布在尾核-苍白球等，参与纹状体 内Ach和GABA释放的调节。 作用：1、改善灵长类动物运动不能 2、对小鼠模型有神经保护作用 3、延长PD患者“开”的时间，但对运动不 能无明显影响,第三节 阿尔茨海默病发病机制及治疗药物,老年性痴呆症,原发性痴呆症（ Senile dementia，即Alzheimers disease, AD ）,血管性痴呆症（vascular dementia,VD）,70,混合性痴呆症（mix
30、ed dementia, MD）,其他型痴呆症,48,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）,病程：320年 平均存活时间：10年左右（确诊后） 临床症状：记忆障碍、认知功能缺失、痴呆 病理学特征：1、老年斑（senil plaque, 胞外） 2、神经纤维缠结（NFT，胞内） 3、选择性神经元死亡 受影响组织：大脑皮层、海马、杏仁核、基底前脑 胆碱能系统、脑干单胺类神经核团,一、发病机制,1、AD的分子机制,1.1 A异常沉积,A的全称为淀粉样蛋白（amyloid -protein, A ），是老年斑的核心成分。由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性，是AD
31、病人老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。,A：为含3942个氨基酸的多肽，MW 4kDa。 由淀粉样前体蛋白(-amyloid protein precursor , APP) 酶解得到。,非A生成途径,A生成途径,90%,10%,1.2 tau蛋白异常磷酸化,这是神经纤维缠结(NFT)产生的主要原因。,tau蛋白：微管相关蛋白。正常的tau蛋白含23个磷酸基，可促进微管形成和维持微管稳定，是组成成对螺旋丝的主要亚单位。（微管具有在神经元胞体与末梢之间运输营养物质的作用）,tau蛋白磷酸化关键酶：糖原合成酶激酶（GSK3）和细胞周期素依赖性蛋白激酶（Cdk5）。早老素-1基因突变可使早老素-
32、1与GSK3相互作用发生改变，导致tau蛋白过度磷酸化。,AD病人：tau蛋白含59个磷酸基。异常高度磷酸化的tau蛋白丧失了与微管的结合能力,破坏了细胞骨架系统的稳态, 引起分子间广泛交叉连接聚集而形成双股螺旋细丝, 导致NFT形成; 同时微管的扭曲变形使其不能正常输送营养物质导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩 。,2、诱发AD的相关基因,2.1 APP基因：21号染色体上。APP基因产生突变后,导致APP 主要经分泌酶和分泌酶作用裂解为A, 使A生成增多，聚集导致老年斑形成。,2.2 早老素( PS -)基因和早老素( PS -) 基因：PS 基因突变导致: 细胞骨架发生变化及细
33、胞内钙信息紊乱,增加细胞凋亡的敏感性; 促进tau蛋白过度磷酸化及改变APP的剪切过程,使A42的产生增加, 从而加速老年斑及神经元纤维缠结的形成。,家族性AD：少，占510,2.3 载脂蛋白E(ApoE)基因: 3个等位基因：ApoE-2、3、4 ApoE4等位基因：其存在双倍增加AD危险性 ApoE2、3等位基因：其存在减少AD危险性ApoE作用：参与胆固醇储存、转运和代谢。 AD发生与胆固醇水平增加有关：胆固醇可增加A生成，促进形成类淀粉斑块。,3、其他机制,3.1 胆碱能损伤学说：基底前脑区的胆碱能神经元丢失,3.2 神经细胞钙平衡失调学说: Ca2 +超负荷,3.3 自由基损伤学说:
34、 SOD活性，自由基,3.4 兴奋性氨基酸毒性学说：,3.5 炎性反应学说：老年斑内有炎性标记物；体外研究证实A可激活胶质细胞, 产生炎症介质,引起神经毒作用。,二、AD治疗药物,1、AchE抑制剂：FDA: 他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏。中国：石杉碱甲2、NMDA受体拮抗剂： FDA: 美金刚3、其他类：非甾体抗炎药，抗氧化剂，雌激素，他汀类4、进展: 免疫治疗, 分泌酶抑制剂,AchE抑制剂,作用机制：通过抑制AChE 对ACh的分解作用,提高突触间隙ACh 浓度,有效缓解和改善AD 患者的认知功能。,他克林( tacrine) 1993年FDA批准, 国内未上市,1、可逆性Ach
35、E抑制剂2、用于轻、中度AD3、肝脏毒性、外周胆碱能刺激限制了应用,多奈哌齐（donepezil , 商品名: 安理申) 1997年批准,加兰他敏(galantamine，商品名: 洛法新) 2000年批准,三种药物国内均已上市，共同特点：,1、可逆性抑制AchE2、多奈哌齐具有中枢选择性，对外周AchE无影响3、不良反应比他克林少、轻，无肝脏毒性4、用于轻、中度AD, 耐受性好,利斯的明(rivastigmine ,商品名:艾斯能) 2001年批准,石杉碱甲(huperzine A ,商品名: 哈伯因),是中科院上海药物研究所从中药千层塔中分离得到的生物碱。在美国以“膳食补充剂”名义上市,1
36、、强效可逆抑制AchE，有中枢选择性2、增强AD患者记忆力，改善认知功能3、具有神经保护作用4、不良反应小，有严重心动过缓及低血压者不宜使用,NMDA受体拮抗剂,NMDA: N-甲基-D-天冬氨酸,美金刚（Memantine） 2003年FDA批准上市,1、为NMDA受体非竞争性拮抗剂，可对抗Glu 的兴奋性毒性，但不影响其生理功能（学习记忆）2、抑制并逆转tau蛋白异常磷酸化3、对AD和VD均有效，用于中重度AD治疗 与多奈哌齐合用可增强疗效,其他药物,非甾体抗炎药：布洛芬、吲哚美辛、舒林酸 1、改善AD病人的认知功能 2、机制：减少A40产生，从而抑制脑内炎症反应 可能与作用于分泌酶有关，
37、与抑制COX无关,抗氧化剂：VitE 1、阻滞脑脊液脂蛋白和大脑脂质的氧化，延缓AD发展 2、早期使用 疗效尚有待证实,雌激素：疗效有待证实 1、清除自由基，营养神经细胞 2、预防痴呆，延缓AD发生,他汀类：1、抑制胆固醇合成，降低A水平 2、预防和延缓AD的发生,AD治疗药物进展,1、免疫治疗1.1 A疫苗： A42主动免疫可清除淀粉样斑块并抑制其生成。1.2 A抗体：进入大脑后粘附在淀粉样斑块上，通过Fc段介导激活周围的小胶质细胞吞噬并清除A沉积。使脑中A清除到外周。,2、 、-分泌酶抑制剂：肽类，试验中,3、 神经生长因子（NGF） 脑实质内注入重组NGF , 能防止基底前脑胆碱能神经元
38、的退变, 促进神经轴突重塑。,VD治疗药物:脑代谢激活剂: 吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、脑循环改善剂: 二氢麦角碱类钙离子拮抗剂: 尼莫地平、氟桂利嗪,第四节 抑郁症发病机制及治疗药物,抑郁症（dipression）,属于情感障碍性疾病。 21世纪流行病 临床表现：情绪低落、思维迟钝、言语减少、失去各种兴趣，甚至企图自杀。伴有功能损害。 患病率： 占全球人口11.3 （ WHO2005年统计）,到2020年, 可能成为仅次于冠心病的第2大疾病 我国状况：2003年统计：3600万抑郁症患者，28.7万人/年自杀死亡, 200万人自杀未遂,一、发病机制,1、病理学改变,2.1 单胺假说,2、发
39、病机制,2.4 神经免疫异常,2.2 HPA轴负反馈障碍,2.3 海马神经元再生障碍,2.5 分子机制,1、病理学改变,1.1 患者：大脑血流和葡萄糖代谢受损,1.2 模型动物：应激或皮质酮处理、嗅球切除：海马：体积下降；锥体神经元树突数量和长度减少，树突重建和神经元再生低下；齿状回颗粒细胞出生与增殖低下。,2.1 单胺假说 20世纪50年代 系脑内单胺递质NA和5-羟色胺功能不足所致。,2、发病机制,2.2 HPA轴负反馈障碍（下丘脑-垂体-肾上腺轴）,应激抑郁 为什么？,2.2.1 长期应激使海马对HPA轴反馈抑制出现障碍,长期应激使GC水平升高，引起海马GC受体受损，密度下调，使HPA轴
40、呈脱抑制状态，从而使皮质酮水平持续升高 抑郁症病人：HPA轴功能亢进，血中GC异常升高，甚至出现高皮质酮血症； 高浓度皮质酮导致海马选择性损伤，加重负反馈障碍,应激损伤海马神经元机制：海马树突嵴上有谷氨酸（Glu）受体（NMDA受体），树突密度受Glu能传导调节。应激可引起继发性Glu释放增多，激动NMDA受体，导致神经元兴奋性死亡。这也是介导GC损伤海马的原因。,海马功能：调节情绪、认知、学习记忆等行为，海马受损，引起这些方面的障碍。 皮质酮通过海马GR调节中缝核-海马系统5-HT神经元活性，血中持续高浓度皮质酮可以引起5-HT传导系统功能受损，从而引起抑郁。,2.2.2 长期应激使中缝核海
41、马系统5-HT能传导产生 抑制,2.3 海马神经元再生障碍,成年哺乳动物海马等脑区神经元是可以由其祖细胞分裂而再生的。在正常成年哺乳动物脑中,明显的神经元再生主要集中于嗅球系统和海马齿状回。海马作为学习、记忆以及引起情感障碍的关键脑区,每天大约有9000个新神经元产生，研究证明,神经元再生在成年哺乳动物海马脑区的减少和增多分别是导致抑郁症发生和恢复的重要因素。,海马,海马回: 由锥体神经元构成,海马齿状回：,由颗粒细胞构成，终生具有生成新神经元的能力,2.3.1 神经元再生调节,神经营养因子：表皮生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子（BDNF）可促进神经元再生。
42、5-HT：能刺激外周组织细胞和中枢神经元再生，毁损5-HT系统减少神经元再生。 cAMP-CREB（cAMP反应元件结合蛋白）通路：该通路激活介导BDNF表达，并促进神经元再生。,证据：成年绒猴应激仅1h即下调海马神经元再生；正常动物给与皮质酮有同样作用；切除大鼠肾上腺增加齿状回神经元再生；脑成像证明抑郁症患者左右两侧海马较之正常人显著缩小, 并且其缩小程度与应激作用时间呈正相关。,2.3.2 应激减少海马神经元再生,提出一种可能: 应激导致神经元损伤和神经元再生之间的平衡被破坏, 使颗粒细胞减少, 锥形神经元萎缩和数目减少, 海马体积下降, 功能受损, 最终出现抑郁症的临床表现。,2.3.3
43、 抗抑郁治疗增加海马神经元再生,Santarelli在抑郁症动物模型上给予抗抑郁药物氟西汀,四周后动物主动摄食的速度提高了35%, 同时这些动物海马中分裂细胞的数目上升了60%。神经元再生时间与抗抑郁剂发挥临床疗效的时间是相吻合的。而非抗抑郁剂氟哌啶醇、吗啡则不能提高神经元再生。,2.3.4 阻断海马神经元再生, 抗抑郁作用消失,Santarelli分次、小剂量局部照射大鼠海马区域8周，X线照射同时给予氟西汀治疗,未见大鼠行为学改善。若先用X线照射海马,杀死海马神经元祖细胞后,再给予氟西汀同样治疗,结果四周后动物主动摄食的速度并未提高, 海马中分裂细胞的数目也未见上升。可见,海马神经再生功能的
44、完整性是抗抑郁药物发挥抗抑郁作用所必需的。,2.4 炎症免疫异常,抑郁病人尤其是重症抑郁病人，血中促炎因子IL-1，IL-6，TNF-浓度增高，而这些炎性因子又是CRH强有力的调节因子，CRH增多使HPA轴活性增高，这也是抑郁病人HPA轴亢进的原因之一，且多种以慢性炎症反应为特征的疾病多伴有抑郁。抑郁病人应用氟西汀等抗抑郁药后，血中增高的促炎因子IL-1，IL-6等下调，而IL-2等抗炎因子浓度增加，调节病人的免疫系统，使其免疫功能增强，同时能下调CRH，使HPA轴功能恢复正常，调节病人的内分泌系统，达到免疫内分泌之间的协调一致，从而改善病人的抑郁状态。,2.5 分子机制,越来越多的研究表明第二信使系统及其最初接收胞外信 号的G蛋白都与抑郁症的病理生理有密切的关联。,
