1、分化型甲状腺癌（DTC）-131碘治疗,山西医科大学第一医院 核医学科刘建中,主要参照：甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南,中华医学会内分泌学分会 中华医学会外科学分会 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会 中华医学会核医学分会 2012年8月8日,近年来我国甲癌的发病率呈增高趋势甲癌的术式、放射性碘治疗、TSH抑制疗法和甲状腺癌复发的监测等方面都缺乏共识和规范涉及内分泌学、头颈外科学、普通外科学、核医学等多个临床学科，是一个典型的跨学科疾病总结了我国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断治疗的实践经验，充分汲取国际多个指南和国内各个学科现有指南的精华，编撰了这部目前四个学科都能够接受和认可的指南,分化型甲
2、状腺癌(DTC)现状,我国甲状腺结节患病率18.6% （单发结节11.6%，多发结节7%）约5-15%的甲状腺结节为恶性结节95%以上为分化型甲状腺癌,分化型甲状腺癌(DTC)现状,是发病率增长最快的实体肿瘤，年均增长6.2%在恶性肿瘤中位居第10位，部分省份更高（浙江为第7位）已跃升为女性易发肿瘤的第3位（女性发病率：06年9.8/10万，09年17.43/10万）2011年北京健康白皮书：9年间甲癌患病率增长了225.2%，年增长14.2%,卫生部2012中国肿瘤登记年报,,Company Logo,分化型甲状腺癌(DTC)现状,韩国保健福利部2010年国民癌症统计报告：2010年新增20
3、万2053名癌症患者，其中甲癌占17.8%(3万6021名)，是韩国2010年发病率最高的恶性肿瘤。,华中科技大学,武汉协和医院,ATA:美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍,2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位,DTC概述,DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括：乳头状癌（PTC）和滤泡状癌（FTC）少数为Hrthle细胞或嗜酸性细胞肿瘤低分化型甲状腺癌也属于DTC范畴。有岛状、梁状或实性结构，临床生物学特点为高侵袭性、易转移、预后差，是目前DTC治疗的难点之一超过90%的甲状腺癌为DTC，其中80乳头状癌，11滤泡癌；其他不足10%,大部分DTC进展缓慢，
4、10年生存率高但某些组织学亚型容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型FTC的广泛浸润型等DTC的治疗主要包括：手术治疗、术后131I治疗和TSH抑制治疗,甲状腺癌的危险因素：,童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史全身放射治疗史有分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征（如Cowden 综合征、Carney综合征、Werner综合征和Gardner综合征等）的既往史或家族史,男性结节生长迅速伴持续性声音嘶哑、发音困难，并可排除声
5、带病变（炎症、息肉等）伴吞咽困难或呼吸困难结节形状不规则、与周围组织粘连固定伴颈部淋巴结病理性肿大,甲状腺癌的危险因素：,DTC手术的甲状腺切除术式,全/近全甲状腺切除术全甲状腺切除术：切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存近全甲状腺切除术：切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织（保留4cm多癌灶，尤其是双侧癌灶不良的病理亚型如：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型，FTC的广泛浸润型，低分化型甲状腺癌已有远处转移，需行术后131I治疗伴有双侧颈部淋巴结转移伴有腺外侵犯（如气管、食管、颈动脉或纵隔侵犯等）,全/近全甲状腺切除术的相对适应证：,肿瘤最大直径介于1-4cm之间伴有甲
6、状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节,甲状腺腺叶+峡部切除术：,更有利于保护甲状旁腺功能、减少对侧喉返神经损伤也利于保留部分甲状腺功能但可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶不利于术后血清Tg和131I全身显像监控病情如果术后经评估还需要131I治疗，则要进行再次手术切除残留的甲状腺,术后分期和复发危险度分层有助于：,预测患者的预后指导个体化的术后治疗方案，包括131I治疗和TSH抑制治疗等，以减少复发率和死亡率指导个体化的随访方案交流患者医疗信息,分化型甲状腺癌(DTC)现状,韩国保健福利部2010年国民癌症统计报告：2010年新增20万2053名癌症患者，其中甲癌占17.8%(3万6021名)，是韩
7、国2010年发病率最高的恶性肿瘤。,ATA:美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍,2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位,AJCC第七版（2010）甲状腺癌TNM分类：,AJCC第七版（2010）甲状腺癌TNM分类：,AJCC第七版（2010）DTC的TNM分期,DTC的复发危险度分层,DTC术后131I治疗的含义,131I 是DTC术后治疗的重要手段之一，包含两个层次：一是清除术后残留的甲状腺组织，简称131I清甲二是清除手术不能切除的转移灶，简称131I清灶,131I清甲治疗的适应证,清甲的意义包括：利于通过血清Tg和131I全身显像（whole body s
8、can, WBS）监测疾病进展是131I清灶的基础清甲后的131I-WBS、SPECT/CT融合显像等有助于对DTC进行再分期可能治疗潜在的DTC病灶：摧毁术后残留甲组织中难以探测的微小癌病灶 DTC手术后，选择性应用131I清甲治疗（推荐级别A）,乳头状癌有双侧、微小多灶、局部淋巴结转移的趋势，局部潜伏及发展期长、复发率高DTC具有局部浸润特点，复发可能性增大低危患者中尚缺乏前瞻性研究结果,“清甲”可减少复发和降低病死率,PTC甲状腺内常有癌多中心，多发性显微灶发生率高（319/1355，24%）全部去除，以防复发及转移。研究表明双叶切除比单叶切除术后肿瘤复发和肿瘤残存率低,分化型甲癌复发率
9、及死亡率,“清甲”可减少复发和降低病死率,根据TNM分期是否131I清甲治疗的推荐,禁忌证：,妊娠期、哺乳期计划短期（6个月）内妊娠者无法依从辐射防护指导者（推荐级别F-强力反对推荐）,清甲的意义（病例1）：是清灶的基础，利于Tg和 131I-WBS监测及治疗,清甲前：残留甲组织浓聚，转移灶未见显影；清甲后：双肺转移灶摄131I浓聚、腰椎见转移灶,经8次131I疗后双肺及椎体转移灶消退，但又出现颅骨摄131I灶,清甲有助于对DTC进行再分期、治疗潜在的DTC病灶（病例2）：,清甲前常规甲扫：右叶少量残甲,清甲治疗131I-WBS：见残甲及两侧转移淋巴结131I摄取灶,病例3：聂xx 女 47岁
10、。,双侧结节性甲状腺肿，右侧微小（1cm）乳头状癌，甲状腺全切术后。CT：颌骨下、颈部多发小淋巴结、双肺索条影。二次131I疗后全身未见残甲及转移灶-低危险度,131I清甲治疗前准备,残留甲组织过多，应先尽量切除，否则清甲的效果较难保证，不推荐以此替代手术如发现可采用手术切除的DTC转移灶，也应先行再次手术仅在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，可考虑直接进行清甲治疗TSH30mU/L全/近全甲状腺切除术后4-6周内暂不服用L-T4停用L-T4 至少2-3周rhTSH：0.9 mg x 2d,少数停L-T4后TSH升高不达标，也可131I清甲残留较多不能切除甲组织较多转移灶分泌甲状腺激素低
11、碘饮食（50g/d）至少1-2周清甲前可诊断性全身核素显像（Dx-WBS）协助了解是否存在摄碘性转移灶协助计算131I治疗剂量预估体内碘负荷对清甲治疗的影响,131I清甲治疗前准备,不主张清甲前Dx-WBS者：低剂量131I几乎全部被残留甲状腺组织摄取，不能有效显示摄碘性转移灶可能造成“顿抑”现象实施过程长、不方便患者育龄妇女需进行妊娠测试,131I清甲治疗前准备,清甲治疗的131I剂量,首次清甲治疗多采用固定剂量，即3.7GBq (100mCi)部分患者中（尤其是低、中危患者），较低剂量（如30-75mCi），但单次治疗成功率可能偏低（推荐级别B） 残留甲组织多、合并肾功能异常者，剂量要酌减
12、儿童需根据体重或体表面积来调整清甲治疗剂量,下述情况（中、高危DTC）可直接用3.7-7.4GBq (100-200mCi) ： （推荐级别C） 残留较多手术不能切除的DTC病灶伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或患者拒绝手术不明原因的血清Tg水平明显升高清甲治疗同时兼顾清灶目的,张xx 女 52岁。2005年11月我院左甲状腺8x6x5cm手术，左叶甲状腺大部切除，病理：非毒性结节性甲肿。2010年10月，右上肢麻木伴疼痛半年，北大三院右甲状腺肿物（3x3cm）和颈椎4-6切除术，颈椎支架植入。病理：甲状腺乳头状癌滤泡亚型，侵及周围软组织、横纹肌、骨（C4-6）及软组织。切除甲状腺肿瘤时，
13、周围血管丰富且包绕颈动脉，出血多。未切除甲状腺。,病例4,常规甲扫：除右叶外下级，两叶甲状腺均较完整显像，1次清甲后仍显示完整。,清甲治疗后2-10天之间应进行（治疗剂量）Rx-WBS检查。（推荐级别B）清甲治疗后24-72h内开始（或继续）L-T4治疗（推荐级别B）,再次清甲治疗的指证,单次清甲治疗不能将残留甲状腺完全清除,多见于残留甲状腺组织较多或残留甲状腺组织和DTC病灶摄取131I不充分（多因体内存在较大量的稳定碘）131I剂量不足对131I辐射敏感性低等清甲治疗4-6个月以后，可进行清甲是否完全的评估,清甲疗效的评估,清甲完全：TSH刺激后的Dx-WBS图像中无甲状腺组织显影甲状腺吸
14、131I率1%血清Tg检测和甲状腺超声检查也可协助判别清甲是否完全,131I清灶治疗的适应证,适用于无法手术切除、但具备摄碘功能的DTC转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）治疗目的为清除病灶或部分缓解病情对无法手术切除的摄碘性DTC转移灶，可选择性应用131I清灶治疗（推荐级别B）,甲状腺床 80-100mCi颈部淋巴结转移 150-175mCi肺转移 175-200 mCi骨转移 200 mCi或更多,清灶治疗的131I剂量,清灶治疗的疗效,转移灶摄131I的程度和在病灶中的滞留时间：（病理类型有关）乳突状滤泡状混合型低分化型年龄：40岁以下40岁以上转移灶的大小部位：颈部淋巴M肺M骨M病
15、灶对131I的辐射敏感性（病理类型有关）,年轻患者获得治愈的可能性较大软组织和肺部的微小转移灶易被清除实质性肿块或合并骨质破坏的，即使病灶明显摄取131I，效果也往往欠佳高龄、伴随其他严重疾病或无法耐受治疗前甲减者，不宜采用131I清灶治疗于关键部位（如颅内或脊髓旁、气道内、性腺旁转移等），如果无法手术，即使病灶显著摄取131I，也不适合131I清灶治疗，而应采用其他方法处理,重复131I治疗的最大剂量和安全性,迄今为止，尚无法通过前瞻性临床研究确定131I治疗剂量的上限，随131I治疗次数增多和131I累积剂量加大，辐射副作用的风险也会增高（推荐级别C） 罕见引起骨髓抑制、肾功能异常，可通过
16、治疗前后监测血常规和肾功能及时发现与继发性肿瘤的关系无一致结论没有足够证据表明131I治疗影响生殖系统，但建议女性在131I治疗后6-12个月内避免妊娠（推荐级别C）,手术后行131I治疗的DTC患者，如何评估肿瘤是否临床治愈,没有肿瘤存在的临床证据 没有肿瘤存在的影像学证据 清甲后的Rx-WBS没有发现甲状腺床和床外组织摄取131ITSH抑制状态下和TSH刺激后，在无TgAb干扰时，测不到血清Tg（一般为Tg1ng/mL）,TSH治疗,替代抑制DTC细胞生长首选L-T4口服制剂（推荐级别A）甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不建议在长期抑制治疗中作为
17、首选将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度,高危DTC患者TSH抑制至0.1 mU/L时，肿瘤复发、转移显著降低低危DTC患者TSH抑制于0.1-0.5mU/L即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制到30mU/L）的Tg治疗后12个月，宜测定TSH刺激后的Tg随后，每6-12个月复查基础Tg如无肿瘤残留或复发迹象低危DTC患者在随访过程中复查TSH刺激后的Tg的时机和必要性不确定中、高危者可在清甲治疗后3年内复查TSH刺激后的Tg,DTC随访中颈部超声的应用,超声对早期发现DTC患者的颈部转移具有高度的敏感性，是随访中的重要内容治疗后第1年内每3-6个月一次此后，无病生存者
18、每6-12个月一次如发现可疑病灶，检查间隔应酌情缩短（推荐级别B）,Dx-WBS在DTC随访中的应用,可在随访中根据复发危险度，选择性应用Dx-WBS。（推荐级别C） 对中、高危复发危险度的DTC患者，长期随访中应用Dx-WBS对发现肿瘤病灶可能有价值，但最佳的检查间隔不确定如果患者在随访中发现Tg水平逐渐升高，或者疑有DTC复发，可行Dx-WBS检查，但有研究显示其诊断效率有限,在随访中Tg水平持续增高（10ng/mL），但影像学检查未发现病灶。对这类患者，可经验性给予3.7-7.4GBq（100-200mCi）131I治疗如治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或Tg水平减低，可重复131I治疗
19、，否则应停止131I治疗，以TSH抑制治疗为主。,对131 I 难治性DTC，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物TKIs包括：索拉非尼、舒尼替尼、凡得替尼、阿昔替尼、莫替沙尼和吉非替尼等在内的多个TKIs 已开展了临床试验，证实TKIs 在一定程度上可以缓解疾病进展,靶向治疗,417例（Sorafenib 207，Control 210）病理：PTC 57%，FTC 25%，低分化 10%转移灶分布：肺 71%，淋巴结 40%，骨 14%剂量：sorafenib 400mg bid po.PFS：Sora
20、fenib 10.8m vs. Control 5.8m （HR 0.58, 95% CI 0.450.75, p0.0001）,Sorafenib在难治性甲癌中的作用,Sorafenib能明显改善难治性甲癌的OS(总生存时间)和PFS(无疾病进展),Shen Y. et al. Thyroid. 2012,22:856-60.,Sorafenib在治疗脑转移中的作用,Shen Y. et al. Thyroid. 2012,22:856-60.,F 56岁FTC术后8年，伴肺转移，已行7疗程131I治疗，无效近期发现左顶叶转移（5cm），行放疗28Gy（7Gy4）无效Sorafenib 200mg P.O. bid，采用RECIST评价症状、体征明显改善，脑转移灶（PR）、肺转移灶（SD）大小缩小,Sorafenib在治疗脑转移中的作用,Shen Y. et al. Thyroid. 2012,22:856-60.,Sorafenib在治疗脑转移中的作用,当不适宜手术、放疗、或131I治疗/疗效差时，Sorafenib可以作为DTC脑转移有效的替代治疗方法,谢谢！,
