1、镇静催眠药Sedative-Hypnotic Drugs 南阳医专药理,世界睡眠日,人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过的，五天不睡觉人就会死去，可见睡眠的重要性。睡眠是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节。现代社会生活节奏快，压力大，以及夜生活、饮酒等不良生活习惯都会引发睡眠障碍。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。将每年的3月21日定为世界睡眠日。,生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能,镇静催眠药,镇静药(sedatives): 能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪
2、的药物.催眠药(hypnotics): 能促进和维持近似生理睡眠的药物.觉醒-网状结构上行激动系统(ascending reticular activating system)睡眠-上行抑制系统(ascending inhibitory system),传统巴比妥类剂量小 大 镇静,催眠,嗜睡,抗惊厥和麻醉作用-呼麻死亡 1960S- 发现苯二氮卓类,安全范围大,很少至麻醉死亡。,第一节：苯二氮卓类体内过程,1、口服吸收良好。2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高通过生物膜屏障。4、肝中代谢：肝功能。5、大多代谢产物，具母体相似活性。,药理作用和临床应用,地西泮为本类药物的代表药物小剂量
3、即有抗焦虑作用，随着剂量的增加，可显示镇静催眠，记忆缺失，大剂量有抗惊厥、抗癫痫作用，很大剂量也可致昏迷，但很少有呼吸和心血管严重抑制而致死者，安全范围大是本类药物的优点之一。,药理作用和临床应用,1 抗焦虑:小于镇静量即可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠.。治疗各种原因引起的焦虑症首选用药。 2. 镇静催眠:缩短睡眠诱导时间,诱导病人入睡，减少觉醒次数，延长睡眠持续时间.延长NREMS 2期睡眠和缩短4期睡眠的近似生理睡眠停药代偿补偿梦魇增加-依赖成瘾临床主要用于各种失眠，改善夜游、睡眠惊恐多梦等症状。,1,可引起暂时性记忆缺失，用
4、于麻醉前给药，可缓解患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性。用于麻醉前给药及心脏电复律术或内窥镜检查前给药。特点：1不影响REMS ，停药后很少出现“反跳”多梦现象；2无肝药酶诱导作用，耐受性、成瘾性较小； 3安全范围大，对呼吸循环抑制轻，不引起麻醉、中枢麻痹。4后遗作用小。,3.抗惊厥(eclampsia)、抗癫痫: 地西泮大于镇静催眠剂量有强大的抗惊厥抗癫痫作用。能制止病灶异常放电及向皮层及皮层下扩散。 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。 地西泮是癫痫持续状态的首选药； 硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。4.中枢性肌肉松弛作用： 缓解脑损伤所致肌肉僵直。
5、,作用机制,Cl-,Cl- 通 道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BZ + BZ受体（结合）,GABA+GABAA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,超极化（中枢抑制）,增强中枢GABA的抑制性作用,作用机制,氯通道开放-Cl内流增加突触后膜超极化。,不良反应,治疗量：头昏、嗜睡、乏力。大剂量：偶致共济失调。过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。毒性很小，一般不会危机生命但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。孕妇和哺乳妇女忌用。,久服，可发生依赖性和成瘾，国内最新统计资料（04年10月21日）：长期应用地西泮者80%产生依赖性。但反跳与戒断症状较巴比妥类发生迟，且
6、轻。无肝药酶诱导作用，但仍有一定耐受性饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。,氟马西尼解救地西泮中毒,原理：为苯二氮卓受体拮抗药，能置换受体上的药物，逆转药物过量所致的呼吸和心血管抑制等。 改善地西泮中毒所导致的呼吸及循环抑制用法： 开始0.10.2mg静脉注射，每60秒重复一次，直到清醒，然后静脉滴注维持，维持量：0.10.4mg/h,总量不超过2mg.及早进行对症处理，如洗胃导泻，,常用制剂及特点 地西泮（diazepam,安定） 口服吸收快，半衰期较30-60h，其代谢物仍有活性，故作用持久。 氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用强而持久，反复应用可有
7、蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。 三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等。,巴比妥类,巴比妥类（barbiturates):巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药。,巴比妥类作用与用途比较表,【体内过程】,吸收：口服肌注均易吸收分布：易通过血脑屏障。消除：脂溶性高的药物，起效快，主要在肝内代谢，消除快，维持时间短。脂溶性低的药物，起效慢，主要以原形经肾脏排泄，消除慢，维持时间长。 尿液PH对部分药物的排泄
8、有影响 尿液PH 药物排出,作用特点：巴比妥类药物对中枢有普遍抑制作用，随着药物剂量的增大，其抑制中枢的范围和深度也扩大。1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，抗惊厥、麻醉，麻痹死亡）2、明显抑制REMs ，停药反跳（困难）3、肝药酶诱导 与其他药物相互作用4、安全范围小 久用可成瘾,【作用和应用】,镇静、催眠少用。特点 缩短REMS 异相睡眠，久用停药后可出现反跳现象；不易唤醒，有后遗反应；成瘾性，耐受性较大，有肝药酶诱导作用； 可引起麻醉；毒性大，安全范围小，有中枢抑制作用。2. 含有苯环者，如苯巴比妥，可明显增强其抗惊厥和抗癫痫效果。,3. 硫喷妥钠用于静脉诱导麻醉、小手术或内窥镜
9、检查时的静脉麻醉。4 长、中效类可用于麻醉前给药，以消除紧张情绪，但不如苯二氮卓类5 镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用可增强后者的作用。如复方止痛片,作用机制,延长氯通道开放时间-Cl内流增加超极化。,【不良反应】,1、后遗效应:2、耐受性：苯巴比妥为药酶诱导剂+神经适应性。3、依赖性:滥用人数超过阿片类. 70年代美国因用药致死的人中有3/4是应用巴比妥类药物造成的。近十年在镇静催眠和抗焦虑时，苯二氮卓类占镇静催眠药90%以上。,4、过敏反应：少数人发生皮疹、血管神经性水肿、哮 喘、偶见剥脱性皮炎等。5、急性中毒：一次服用催眠剂量的10-20倍。 70年代美国因用药致死的人中有3/4是应用
10、巴比妥类药物造成的，表现为昏迷、呼吸深度抑制,血压下降、体温降低、休克和反射消失。呼吸衰竭是致死的主要原因。,急性中毒的处理,酒精+巴比妥类协同作用药效增强(中枢抑制)中毒致死。1、阻止毒物继续吸收：洗胃（看病人意识状态）,导泻（用Na2S04）禁用M gSO4 2、清除血中毒物：加水、速尿、NaHCO33、维持呼吸和循环：呼吸（弱、停）、心跳（弱、停） 、血压4、对症处理 呼吸道通畅 给予呼吸兴奋药和升压药 严重时可透析,巴比妥类 苯二氮卓类 缩短REM + +后遗作用 + 麻醉作用 有 无安全范围 较小 大依赖性 较重 较轻肝药酶诱导 有 无,苯二氮卓类与巴比妥类的比较,水合氯醛的特点,具
11、有镇静催眠、抗惊厥作用近似生理睡眠，不缩短快波睡眠，无后遗效应，对胃刺激性大，需稀释后口服，现在较少用于镇静催眠灌肠用于抗惊厥久服也可引起耐受性、成瘾性；可用于顽固性失眠或其他药物治疗效果不佳时，也可用于抗惊厥。,第三节 其他镇静催眠药,甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通） （少用） 甲喹酮（methagualone)、格鲁米特（glutethimide) 麻前给药，缩短诱导期 H1受体阻断药（苯海拉明，非那根） 尤适用过敏所致失眠等 。,测试题,1.巴比妥类过量中毒时，为加速药物排泄可静脉滴注 A.维生素C B.甘露醇 C.碳酸氢钠 D.氯化钠2.可用于治疗癫痫是 A.异戊巴妥 B.苯巴比妥 C.司可巴比妥 D.硫喷妥钠3.巴比妥类不具有下列哪项作用 A.镇静 B.催眠 C.抗惊厥 D.抗精神病,4.无催眠作用的药物是 A.苯巴比妥 B.安定 C.水合氯醛 D.苯妥英钠5.苯二氮卓类临床上取代了巴比妥类传统镇静催眠药的主要原因是其 A.对快波睡眠时间影响大 B.小剂量即可产生催眠作用 C.可引起麻醉 D.引起近似生理睡眠，安全性好，成瘾性小6. 巴比妥类急性中毒如何处理？,
