1、第三章 药物不良反应监测与药害事件预警,2018/7/17,2,主要内容,第一节、药物不良反应的概念、分类 第二节 影响药物不良反应产生的原因第三节 药物不良反应的临床预防 第四节 药物不良反应的监测,2018/7/17,3,第一节 药物不良反应的概念与分类,药品：是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品。它可预防一些疾病的发生，能帮助医生进行疾病的诊断，还可以减轻、治愈病人的疾病，提高病人的生命质量。特点：是一把双刃剑风险与效益并存，治疗作用与不良反应同在。药物治疗本身也存在危害，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。,2018/7/17,4,一、药物不良反应的概念,药物不良反应：药物因选择性不高常
2、会产生一些对机体不利、不符合用药目的的作用称为药物不良反应（adverse reaction）。药品不良反应报告和监督管理办法定义：药品不良反应主要是指合格药品,在正常用法用量下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。简称ADR (Adverse drug reactions)。,2018/7/17,5,1、副作用或副反应 （side effect or side reaction ）：,主要指药物在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的作用称为副作用。产生的原因：由于药物的选择性低，作用广泛而引起。特点：是其固有的、可逆的、可预知的，相对的，可通过合并用药避免或减轻。,
3、2018/7/17,6,2、毒性作用或毒性反应（toxic effect or toxic reaction )：,由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加，在治疗剂量时造成机体功能和器质性损害称为毒性作用，也叫毒性反应。因剂量过大而发生的毒性反应，不属于我国药品不良反应监测范畴。特点：通常是可预知的。,2018/7/17,7,包括：急性毒性、慢性毒性与“三致”作用,急性毒性（acute toxicity）：在短期内出现的毒性作用。慢性毒性（chronic toxicity）：因长期用药后逐渐产生的毒性作用。“三致”作用：致畸胎（teratogenesis）、 致癌（carc
4、inogenesis）、致突变（mutagenesis）作用，也称特殊毒性。,2018/7/17,8,某些药物经孕妇服用后能引起婴儿的先天性畸形。,致畸胎：,2018/7/17,9,被“反应停”夺去胳膊的孩子们,2018/7/17,10,致癌、致突变：,致癌：有些药物长期服用以后，能引起机体某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良性或恶性肿瘤。致突变：是指药物引起人体细胞内的染色体及其中的脱氧核糖核酸的构成和排列顺序发生变化，进而使某些器官在形态、功能上发生病变。,2018/7/17,11,3、后遗效应（residual effect）：,指停药后血药浓度降至有效浓度以下，残留药物引起的生物效应
5、称后遗效应。后遗效应长短不一。如服用巴比妥次日清晨的宿醉现象，长期应用肾上腺皮质激素类药物引起肾上腺皮质的萎缩和肾上腺功能减退等。,2018/7/17,12,4、停药反应（withdrawal reaction ）：,突然停药或减量过快导致病情或临床症状加重，称为停药反应，也称反跳（rebound reaction）。如停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状；停用巴比妥类药物出现不安、精神错乱，惊厥等症状。,2018/7/17,13,5、变态反应或过敏反应（allergy or hypersensitive reaction ）：,一部分病人在接触某种药物后，机体对这种药物产生致敏，当
6、再次使用这类药物可发生异常免疫反应，称为变态反应，亦称过敏反应。 有些药物如某些生物制品，本身可以是完全抗原。有些药物如某些抗生素或者其杂质，在人体内与血浆蛋白结合，才能变成完全抗原。临床表现为皮疹、血管水肿、休克、哮喘、血清病综合症等；是临床上最常见的一类不良反应，而且其发生率有不断增加的趋势。,2018/7/17,14,药物过敏引起的皮疹,全身过敏性皮疹,日光性皮炎,2018/7/17,15,药物引起的局部过敏反应,口唇部药疹,注射部位,2018/7/17,16,过敏反应的特点,往往与用药剂量大小无关；一般只在用药者中的少数人身上出现；一般不发生于首次用药；有一定的潜伏期；有时皮试会出现假
7、阴性；可发生交叉或不完全交叉过敏反应；某些疾病可使药物对机体的致敏性增加。,2018/7/17,17,过敏反应的分型,速发型过敏反应 型：如过敏性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性支气管哮喘、过敏性休克等。型：也称细胞毒型变态反应，如溶血性贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症、血小板减少症。型：也称免疫复合物过敏反应，如血清病综合征、药物热、过敏性脉管炎等。,2018/7/17,18,过敏反应的分型,迟发型过敏反应也称型过敏反应:是由于致敏的 T淋巴细胞与相应的抗原结合而引起，如过敏性皮炎等，一般要经过4872小时或更长时间后才出现，发病过程中没有抗体或补体的参与，多数没有个体差异。,2018/
8、7/17,19,6、特异质反应（ idiosyncrasy ）：,因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应，称特异质反应。产生的原因：因病人存在遗传缺陷，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻所致。如乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易发生多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮综合征。遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用磺胺后可致溶血。,2018/7/17,20,7、继发反应（secondary effect）：,由于药物治疗作用引起的不良治疗后果成为继发反应。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。如长期应用广谱抗生素，由于体内对药物敏感的细菌
9、被杀灭，而一些对抗生素具有耐药性、抗药性的细菌趁机大量繁殖，引起二重感染或菌群失调；,2018/7/17,21,8、依赖性（dependence）：,因用药使机体对药物在精神及身体上产生依赖性的现象，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应，称为药物依赖性。药物的依赖性分为精神依赖性和身体依赖性。,2018/7/17,22,二、药物不良反应的分类,按临床表现与药理作用分A型和B型：A 型：是指由于药物的药理作用增强所引起的不良反应，其程度轻重与用药剂量有关，一般容易预测，发生率较高而死亡率较低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应和停药反应等均属此类型。,2018/7/17,23,药
10、物不良反应的分类,B 型：是指与药物常规药理作用无关的异常反应，通常难以预测在具体病人身上是否会出现，在药物研究阶段的常规毒理学试验中难以发现，一般与用药剂量无关，发生率低但死亡率较高。药物过敏、特异质反应属于此类型。,2018/7/17,24,三、发生药物不良反应的因素,发生A型不良反应的因素发生B型不良反应的因素,2018/7/17,25,三、发生药物不良反应的因素,发生A型不良反应的因素药代动力学方面药物的吸收：脂溶性药物易吸收，水溶性药物吸收不规则，个体差异大。药物的分布：药物分布与血流量、血浆蛋白结合情况、与组织的亲和性有关。药物的生物转化：药物经代谢减活或经代谢释放活性，肝脏的代谢
11、能力下降时易发生。药物的排泄：药物排泄与排泄器官功能下降时易发生。,2018/7/17,26,发生A型不良反应的因素,发生A型不良反应的因素药效学方面影响体内的离子平衡有些药物不良反应的发生是由于干扰了体内的离子平衡。靶器官的敏感性增加药物与机体作用的靶器官或受体由于某种原因敏感性增强而发生A型不良反应。,2018/7/17,27,发生B型不良反应的因素,药物方面的因素有些不良反应不是由药物的有 效成分引起的，而是一些添加 剂或杂质引起的。机体的因素人体内在遗传、新陈代谢、酶系统等方面存在一些异常或缺陷，平时不一定表现出来，一旦接触某些药物后就会暴露出来，出现一些不良反应。,2018/7/17
12、,28,第二节 影响药物不良反应产生的原因,药物方面的原因机体方面的原因环境方面的原因药品研究的局限 性因素,2018/7/17,29,一、药物方面的原因,药物的理化性质和化学结构药物剂量、剂型和给药途径连续用药的时间、滴注速度药物的相互作用、配伍变化,2018/7/17,30,药物因素,药物制剂：制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物、以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋型剂等有一定关联。药物使用：与药物使用不当有关；如用药剂量过大、疗程过长、滴注速度过快、用药途径错误、配伍不当、重复用药，忽视用药注意事项和禁忌症等。,2018/7/17,31,药物因素,药物本身的作
13、用一种药有多种作用，有有益的作用也有不良的作用，这些不良的作用可引起患者产生不期望的或有害的反应，造成损害。药物相互作用药物与药物：多种药物合用也会有不良反应。药物与食物：与食物相互作用也可造成损害。药物与疾病: 与疾病相互作用也应引起注意。,2018/7/17,32,药物相互作用与不良反应的关系,临床上多药合用的现象相当普遍；药物相互作用的问题突现出来；适当的合并用药可以达到提高疗效、减少副作用的目的；但多数情况下合并用药可能产生不良的相互作用，增加不良反应的发生率。,2018/7/17,33,药物相互作用与不良反应的关系,药剂学的相互作用 药代动力学的相互作用影响药物的吸收影响药物的血浆蛋
14、白结合影响药物的生物转化影响肾脏的排泄,药效学的相互作 用 改变组织或受体的敏感性 对受体以外的部位的影响 改变体液和电解质的平衡,2018/7/17,34,不良反应与合并用药品种数的关系,2018/7/17,35,二、机体方面的原因,用药者的种族和民族性别、年龄、血型用药者的病理状况肝脏疾病的影响肾脏疾病的影响饮酒和食物的影响个体差异、遗传性 缺陷等特殊人群,2018/7/17,36,患者因素,年龄：注意儿童、老人用药。性别：注意男、女对药物的敏感性不同。遗传：遗传基因不同对药物反应也不同。感应性：注意有些患者对药物特别敏感。疾病：疾病能改变药效学和药代动力学。依从性：注意患者能否正确用药的
15、行为。,2018/7/17,37,三、环境方面的原因,人们生产、生活的环境的污染等。食品、饮料的添加剂等。家畜、家禽饲料中加入的激素、抗生素等。各种肉类、鱼类中残留的药物等。,2018/7/17,38,四、药品上市前研究的局限性,1、新药临床前毒理学研究的局限性安全性试验中的急性毒性、长期毒性试验和特殊毒理试验，受试验方法、条件及试验水平的限制；动物与人体生理存在差异。,2018/7/17,39,四、药品上市前研究的局限性,2、新药临床研究的局限性（1）病例少(期20-30例；期100对；期 300例)；（2）研究时间短；（3）试验对象年龄范围窄 （ 不包括老年人和 儿童）（4）用药条件控制严
16、格（肝肾疾病，妊娠）（5）研究目的单一（主要考察疗效） 药品在经过科学研究和严格审查才被审批上市；上市后药品依然存在安全风险。,2018/7/17,40,第三节 药物不良反应的临床预防,一、充分发挥医院药事管理委员会的作用二、提高临床医务人员安全用药意识和水平三、强化临床医务人员的职责四、对患者普及正确用药知识五、开展药物安全性监测,2018/7/17,41,一、充分发挥医院药事管理委员会的作用,医院在用药过程中出现的任何用药意外不能完全归咎于个人行为，而主要与组织机构和管理系统有关。医疗机构药事管理暂行规定中规定医院药事管理委员会的职责是协调、指导全院的合理用药和药品管理。医院药事管理委员会
17、对保障患者用药安全负有十分重要的责任。,2018/7/17,42,二、提高医务人员安全用药的意识和水平,药物性损害是医师、药师、护士要经常面对的问题；一个合格的临床医务人员应全面了解药物的利弊，并具有处理药物性损害的能力；医师、药师、护士都应该系统学习和掌握药源性疾病和安全用药的知识、即从临床角度掌握致病药物及其临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗与预防，从药物学的角度掌握药物的合理、安全使用、以及安全性监测、管理和ADR报告。,2018/7/17,43,药物不良反应的预防呼唤合理用药,合理用药四原则：安全、有效、经济、适当合适的适应症合适的药物合适的用法、剂量和疗程合适的病人病人得到的正确的药物信
18、息正确的评价药物价格适宜或低廉,2018/7/17,44,医师：医师是疾病诊断、药品处方的主要 责任者。药师：药师是药品提供者和药物安全性监 测者。护士：护士给药是整个用药过程的最后一 环，对安全用药十分重要。,三、强化临床医务人员的职责,2018/7/17,45,强化临床医师职责：,医师对疾病进行诊断、下医嘱或处方是处于药物使用整个过程中的第一阶段，也可以说是药物引起损害的起点。,2018/7/17,46,强化临床医师职责：,1、充分了解患者病情，作出正确诊断，提出正确治疗方案。下医嘱或处方前详问患者的过敏史，药物不良反应史。2、选择正确的药物、剂量、途径、使药物在合适的时刻、合适的部位达到
19、合适的浓度，并持续合适的时间。3、对患者的临床体征和症状及有关实验室数据进行监测，定期分析药物的利弊，不断完善药物的治疗方案。,2018/7/17,47,强化临床医师职责：,4、对特殊人群的用药应多加注意：老人：病多，用药品种多，应提醒可能出现的不 良反应。小儿：对药物的反应不同于成人，剂量应按体重 或体表面积计算。孕妇：尤其是妊娠初期 3个月应尽量避免用药， 以免致畸。哺乳期妇女：注意有些药可经乳汁进入婴儿体内 引起不良反应。,2018/7/17,48,强化临床医师职责：,5、肝病、肾病患者需要调整剂量。6、应用对器官有损害的药物时，需按规定检查器官 功能。7、用药品种合理，避免不必要的联合
20、用药，还应了 解患者自用药情况，以免发生药物相互作用。8、应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药， 严密观察。9、用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症 状，以及时停药和处理，还应注意药物的迟发反 应（有的数月或数年）。,2018/7/17,49,强化临床医师职责：,10、医师书写处方必须符合规定要求，不规范的 书写常可造成差错使患者受损。 应注意： 缩写：书写潦草时易误解。 小数点：如可能，尽量不用。 诊断：应写清楚。 用法：尽量不用遵医嘱、必要时、自用等。,2018/7/17,50,强化临床医师职责：,11、医师要向患者或家属解释所用药品的作用和用途，以及注意事项，可能发生的不良反应。
21、12、医师应对个别患者进行随访，并定期评价是否需要继续用药。,2018/7/17,51,强化临床药师的职责,保障患者用药安全是药师的重要职责之一，药师在干预不合理用药和多学科合作以发现、调研、处理、预防药物性损害的工作中具有重要作用。,2018/7/17,52,强化临床药师的职责,1、调剂配发工作：药师必须严格执行操作规程和处方管理制度，认真审查核对，发出药品应注意患者姓名、用法、用量、并交待注意事项。,应做到5个正确： 正确患者 正确药物 正确剂量 正确途径 正确时间,2018/7/17,53,强化临床药师的职责,2、参与药物临床治疗的全过程：参与临床药物治疗方案设计；对于重点病人进行药学监
22、护、建立药历；对重点患者实施治疗药物监测，设计个体给药方案， 对出院病人进行用药教育，提高病人的用药依从性；指导护士做好药物请领、保管和正确使用工作。,2018/7/17,54,强化临床药师的职责,3、药物安全信息工作：收集临床药物安全信息；加工、整理、储存、反馈药物安全信息；建立药物安全信息数据库；加强与医师、护士的交流，为他们提供有关药物治疗方案、正确用药、药物性损害防治的信息与建议；宣传安全用药知识，促进合理用药。,2018/7/17,55,强化临床药师的职责,4、临床药物安全性 调研与评价：药师对所收集的信息进行分析、评价；对产生预警信号的药物作进一步的调研，并对其利弊做出评价。,20
23、18/7/17,56,强化临床药师的职责,5、药品采购保管工作：药师应按规定进行药品的采购，注重药品供应渠道的合法性和规范性；药师要严格执行药品进货检查验收制度，验明药品合格证明和其他标示，注意药品品种的合法性；加强药品管理，尤其是效期药品的管理，定期对贮存药品进行抽验，以保证药品质量。,2018/7/17,57,强化临床护士的职责,护士给药对住院患者而言，是整个用药过程中的最后一环。由于诸多原因而造成在给药对象、药物品种、药物配伍、给药途径、给药技术等方面发生失误而使患者受损。,2018/7/17,58,强化临床护士的职责,1、在用药前应了解患者有无过敏史和 药物不良反应史：核对床号、姓名、
24、药名、规格、用法用量及时间；注意药品的外观和失效期；用药中应观察药物反应，对不良反应做出处理。,2018/7/17,59,强化临床护士的职责,2、护士应保证患者按规定用药：静脉给药时，要注意静脉液体的配制，有无配伍变化；注意一些药物的稀释或溶解是否符合规定要求；控制滴注速率；加压输液时应正确掌握输液泵的使用，严密观察。,2018/7/17,60,强化临床护士的职责,3、护士应掌握药物的作用与用途，用法与用量，注意事项，以及不良反应及其处理。4、护士应主动向患者及其家属介绍所用药 品的知识与应注意事项，并耐心回答患者提出的问题。,2018/7/17,61,患者是药物使用者，患者有权知道病情和药物
25、治疗的情况，患者对所用药品了解越多，不安全用药的情况会越少，因此医务人员应主动让患者多了解其用药的情况，解答他们提出的问题。,四、对患者普及正确用药知识,2018/7/17,62,四、对患者普及正确用药知识,1、患者应让临床医务人员知道自身疾病的 各种症状，过敏史，药物不良反应史， 以及各种药物应用的情况。2、患者应知道所用药品的名称、规格、用 法用量、以及用药注意事项和可能出现 的不良反应。3、患者应按治疗方案正确用药，否则可导 致不良后果。,2018/7/17,63,五、进行药品上市后监测,因为一些少见或罕见、潜伏期长的不良反应及与其它药品相互作用所引起的不良反应难以被发现，需要通过药品上
26、市后去监测、收集、分析其不良反应。,2018/7/17,64,第四节 药品不良反应监测,药品是合格的； 发生的有害反应 用法用量是正确的； 叫药品不良反应。与医疗差错和医疗事故有本质的区分；发现ADR应及时报告给国家ADR监测中心。,2018/7/17,65,几个相关概念：,新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。严重不良反应：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 1引起死亡； 2致癌、致畸、致出生缺陷； 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 4对器官功能产生永久损伤； 5导致住院或住院时间延长。药品不良反应报告和监测：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过
27、程。,2018/7/17,66,ADR发生率的表示方法,国际医学科学组委会（CIOMS）推荐：十分常见 10%常见 10% 1%偶见 1% 0.1%罕见 0.1%0.01%十分罕见 0.01%,2018/7/17,67,ADR监测与报告的意义,其目的是防止严重药害事件发生、蔓延和重演；并为保障人体用药安全，向政府决策提供依据防止严重药害事件的发生、蔓延为上市后药品的评价、监管提供科学依据。体现社会文明发展程度和药品监管水平，是社会公益事业。,2018/7/17,68,ADR 监测报告范围：,新药监测期内的药品报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反
28、应；进口药品自首次获准进口之日5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应；满 5年的报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应；,2018/7/17,69,ADR 报告的内容,患者一般情况ADR表现、临床检查结果ADR的处理结果引起ADR的药品及并用药品因果关系的分析、评价,2018/7/17,70,发生ADR后如何处理？,ADR 的处理：1、停药2、紧急处理3、收集信息4、保存药品5、了解疾病史、用药史6、了解病人的心理、社会价值观7、及时向ADR监测中心报告,2018/7/17,71,报告要求：,医疗卫生机构和药品经营企业： 1. 报告所有药品引起的所有的不良 反应（个案报告） 2. 群体药品
29、不良反应个人： 报告新的和严重不良反应,2018/7/17,72,医疗机构ADR报告程序,报告程序：ADR实行逐级定期报告制度 用药者个人、医生、护士、药师发现ADR情况 由医师、护士、药师填写报告表 药学部门ADR监测组 整理、加工 疑难病例 医院ADR监测领导小组 分析评价 辖区内ADR监测中心 定期汇总 国家ADR监测中心,2018/7/17,73,新的和严重药品不良反应病例报告程序及时限,国家食品药品监督管理局、卫生部,国家ADR中心,省药品监督管理部门 省卫生主管部门,药品生产、经营、使用单位、个人,省ADR中心,15天，死亡病例及时报告,确认,3天,及时,2018/7/17,74,
30、省药品监督管理部门 省卫生主管部门,药品生产、经营、使用单位、个人,国家ADR中心,国家食品药品监督管理局、卫生部,省ADR中心,群体药品不良反应病例报告程序及时限,确认调查,立即报告,立即报告,立即报告,立即报告,立即报告,2018/7/17,75,我国ADR因果关系分析评价标准,根据对以下5个问题的回答:1、用药与ADR的出现有无合理的时间关系？2、反应是否符合该药已知的不良反应类型？3、停药或减量后，反应是否消失或减轻？4、再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？5、反应是否可用并用药物的作用、病人病情的 进展、其他治疗的影响来解释？,2018/7/17,76,ADR因果关系分析评价结果
31、,1、肯定：时间顺序合理，与已知的 ADR 相符；停 药后反应停止；重新用药，反应再现。 2、很可能：时间顺序合理，与已知的ADR相符，停 药后反应停止，无法用患者疾病合理解释。3、可能：时间顺序合理，与已知的 ADR 相符，患 者疾病或其他治疗也可造成此结果。4、怀疑：时间顺序合理，与已知的ADR不相符，不 能合理以患者疾病来解释。5、不可能：不符合上述各项标准。,2018/7/17,77,WHO,国家监测中心,录入编辑、信息传输、因果分析、汇总统计、检索查询,省级监测中心,药品生产、经营企业、医疗卫生机构,2018/7/17,78,ADR报告与药害事件的预警,建立药品不良反应监测报告制度，通过有效手段，发现、预警、降低用药所带来的风险。ADR报告对于发现药物一种新的、未知的ADR信号以及对药害事件的预警起着重要作用。,2018/7/17,79,实施ADR监测报告的目的：,保护大众,社会和谐,保护患者,保护产品,保护企业,2018/7/17,80,思考题,1、药品不良反应、副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应和继发反应？2、简要叙述从几大方面预防或减少临床药物不良反应的发生？,
