1、,王贵强北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心,慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读,Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.,HBsAg Prevalence in the World,HBsAg Prevalence, 8% (high),2% to 7% (intermediate),107 cp/ml,104 cp/ml,103 cp/ml,非活动肝硬化,慢性HBV感染自然史,慢性HBV携带者,慢性HBV感染免疫耐受期的特点,84.2% 感染者仍保持免疫耐受,48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维
2、化分期,香港57例免疫耐受期患者的5年随访,Hui CK, et al. Hepatology, 2007,46:395-401,非活动性HBsAg携带状态长期随访,Chu CM, Liaw YF. Hepatology, 2007;45:1187-1192.,1,2,EASL指南: 证据和建议级别,证据级别高中低或很低建议级别,说明 符号进一步研究很不可能改变对作用估计的确信 A进一步研究可能对作用估计的确信有重要影响并 B有可能改变该估计进一步研究很可能对作用估计确信有重要影响并 C可能改变该估计。对作用估计不确定说明,有证据的强建议较弱建议,影响建议强度的因素包括证据质量、推测的患者重要
3、预后及费用有限选择和价值评估可变的，或更不确定：更可能是弱建议建议的确定性较弱；费用或资源消耗较高,APASL共识：证据/建议级别,级别1 至少有一个设计良好的随机对照试验,级别2 设计良好的队列或病例对照研究,级别3 系列病例、病例报告或有缺陷的临床试验,级别4 权威专家意见、描述性研究或专家委员会报告,建议 A: 强建议； B: 弱建议,APASL 2012,草稿修订本相关文献（195篇）138 篇为 2008-2012年,APASL指南对于主要问题的回顾,背景HBV、发病机制、自然过程免疫调节剂核苷（酸）类似物特殊患者群孕妇、HCV/HDV/HIV合并感染、失代偿、儿童患者、免疫/化疗、
4、耐药、移植、治愈后发生HCC,15,EASL指南：治疗终点,理想治疗终点 (Ideal end point): HBeAg阳性和阴性患者于停药后持久HBsAg消失，伴有或无抗-HBs血清学转换，但现有的抗HBV药物很难达到 (A1),满意的治疗终点 (Satisfactory end point): 基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换，或基线为HBeAg阴性患者，于停药后持久的病毒学和生化学应答且HBeAg阴性 (A1),次级最希望的终点 (Next most desirable end point ):HBeAg阳性患者未获得抗-HBe血清学转换和HBeAg阴性患者在长期抗病
5、毒治疗下，达到持续的病毒学抑制 (用灵敏的PCR法HBV DNA 测不到)(A1),最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,APASL指南推荐意见,考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询指导 (IIA)病毒复制但ALT持续正常或轻度增高时不必治疗，除非有进展性肝纤维化或肝硬化。这些患者需要充分随访并每36月监测肝细胞癌发生(IA)。
6、对存在病毒血症同时ALT在正常高值或轻微升高且年龄大于40岁的患者，除已经有临床诊断肝硬化证据的患者，推荐进行肝纤维化评估 (IIA)。,EASL指南：治疗指征,对HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的治疗指征一般相同，主要基于以下3点综合考虑：,1. 血清HBV DNA 水平 2000 IU/ml2. 血清 ALT 水平高于ULN,3. 肝活检 (一旦确证，或用非创伤性指标) 评价肝病严重度,为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统显示为中度纤维化, 符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗 (A1), 可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现,EASL指南：有明显活动性慢性乙肝患者,
7、HBeAg阳性和阴性患者，ALT2XULN，血清HBVDNA 20,000 IU/ml，甚至无肝活检，也可开始治疗(B1), 肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定, 非创伤性方法评价肝纤维化程度，最重要是可排除,肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用,慢性乙肝患者ALT2ULN，如HBV DNA 2.0104 IU/mL（HBeAg阳性），HBV DNA 2.0103 IU/mL（ HBeAg阴性），应考虑进行抗病毒治疗；若有进展期的肝纤维化或肝硬化，无论ALT水平高低，均应考虑治疗(IA)。ALT 5x ULN，有肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗
8、(IA) 。建议观察36个月以观察是否发生自发血清学转换(IIA) 。,APASL指南适应证选择,抗病毒治疗的一般适应症,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；如ALT ULN - -年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y. Hepatology 2010; 51:435,在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致
9、的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。,抗病毒治疗的一般适应证,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应
10、少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,干扰素的作用机制,Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129,增强抗原提呈细胞识别功能(APC),TNF, IFN ,抑制病毒复制,增强MHC I 类分子表达,增强MHC II类分子表达,HBV,感染的肝细胞,促进淋巴细胞增生增强CD8+T细胞活性,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定
11、,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,抗病毒治疗药物、剂量和疗程,药物选择初治患者可以用IFN (IB)或Peg IFN (IA)，也可用ETV (IA)，TDF (IA) ，ADV (IB)，Ldt (IB)或LAM (IB)。也可使用胸腺肽- (IB)。推荐ETV和TDF为首选核苷（酸）类药物。ETV or TDF is the preferred Nuc,APASL指南推荐意见,A 48-week course of PEG-IFN is mainly
12、 recommended for HBeAg-positive patients with the best chance of anti-HBe seroconversionIt can also be used for HBeAg-negative patients, as it is practically the only option that may offer a chance for sustained off-treatment response after a finite duration of therapy,EASL指南实现持久免疫控制的首选治疗,2012年版EASL
13、指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳机会是接受48周PEG-IFN治疗HBeAg阴性患者实现停药后持久应答的唯一选择是48周PEG-IFN有限疗程治疗,有限疗程治疗,对于普通干扰素，目前推荐是HBeAg阳性的患者治疗期限为46月(IA)，HBeAg阴性的患者至少一年(IA) 。对于聚乙二醇干扰素，推荐治疗期为12个月(IA) 。胸腺肽1 HBeAg阳性(IA)和阴性(IIB)均为6个月。,APASL指南推荐意见-8,何时停止口服抗病毒药,HBeAg阳性的患者，当证实持续12个月出现HBeAg血清转换且HBV DNA不可测时，可以考虑停药(IIA)。 HBeAg阴性的患者，如果
14、在至少间隔6个月的3次不同时间点检测不出HBV DNA，可以考虑停药(IIA)。对初始应用LAM，Ldt或ADV的患者，若在3个月时发生原发性治疗失败，或在6个月时应答不佳，应停药并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐药药物 。,APASL指南推荐意见-9,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN- 2a 180 g聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/
15、kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定 100 mg，每日1次口服。阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。替比夫定 600 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，
16、疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,H
17、BeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,失代偿性肝病,对伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF(IA) 。初治患者也可使用LdT, LAM 或ADV治疗(IB )。治疗时需监测肾功能及乳酸酸中毒，尤其
18、是终末期肝病模型(MELD)评分20分的患者(IIIA )。, 尽早开始治疗 IFN禁忌使用,APASL指南推荐意见-13,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化
19、治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）: 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。,耐药预防和治疗策略,43,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),耐药处理,LAM或LdT耐药患者，加用ADV(IA)或换用TDF(IIA)。LAM耐药患者也可改用ETV 1mg/天(IB)。ADV耐药患者，如患者为LAM、LdT、ETV初治，可加用或换用LAM、LdT、ETV或者换用TD
20、F (IIIA)。ETV耐药患者，可加用TDF或者ADV(IIIA)。对多药耐药。如LAM和ADV或LdT均耐药患者，建议改用ETV加TDF(IIA)。耐药患者也可改用干扰素为基础的治疗(IIIA)。,APASL指南推荐意见-14,特殊人群的抗病毒治疗,1.干扰素治疗无应答的处理2.NA治疗无应答的处理3.化疗和免疫抑制剂治疗的处理4.HBV/HCV合并感染患者的处理5.HBV和HIV合并感染患者的处理6.乙型肝炎肝衰竭的处理7.乙型肝炎导致的肝癌的处理8.肝移植患者的处理9.妊娠相关情况的处理10.儿童慢性乙型肝炎患者的处理,干扰素治疗无应答的处理,经规范普通IFN或PEG IFN治疗无应答
21、者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（）。,NA治疗无应答的处理,对于NA规范治疗后原发性无应答者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗（）。,接受化疗和免疫抑制剂治疗者的处理,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗者，应常规筛查HBsAg；若HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可能出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。,化疗和免疫抑制剂治疗的处理,对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量
22、免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。,疗程基线HBV DNA2 000 IU/mL，完成化疗或免疫抑制剂治疗后，巩固治疗6个月；基线HBV DNA2 000 IU/mL，停药标准同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。药物选择预期疗程12个月者可选用拉米夫定或替比夫定。预期疗程更长者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。,预防乙肝再活动抗病毒治疗建议,接受免疫抑制剂或化疗,接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查(IVA)。若HBsAg阳性，有临床适应证(IA)则可开始口服核苷（酸）类药
23、物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以LAM进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月(IA)。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗(IIIA)。接受生物制剂（抗CD20或TNF )或长期皮质激素治疗者，需要筛选抗-HBc，若为阳性则需要密切监测HBV DNA水平(IIIA)，一旦呈阳性则应用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗。,APASL指南推荐意见-15,HBV/HCV共感染者,合并丙肝或丁肝感染,在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并按照相应的单独感染的治疗方案给予治疗(III)。,APASL指南推荐意见-12,HCC治疗前后,对于H
24、BV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该使用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗，如同未发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理(IIIB)。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷（酸）类药物抗病毒治疗(IIA)。,APASL指南推荐意见-17,合并HIV感染病人,HIV合并感染HBV患者主要应用TDF+FTC/LAM治疗。如果CD4 500 cells/ml，而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下，可以选择ADV或者PegIFN 治疗(IIA)。,APASL指南推荐意见-11,HBV/HIV合并感染患者的处理,乙型肝炎导致的肝衰竭,大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，不需要常规
25、抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭的患者，只要检出HBV DNA，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。,乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,APASL指南推荐意见,所有等待肝移植且能检测到HBV DNA的患者均应给予核苷（酸）类药物治疗 (IIA) 。LAM联合低剂量HIBG（第1周，400800U，肌肉
26、注射，每日1次；以后需长期给予，400800U ，每月1次）可安全有效地预防HBV再感染(IIA) 。亦可考虑LAM联合ADV或者ETV进行预防(IIA)肝移植术至少1年后，以ADV替代HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果(IIA)。对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为LAM单独治疗(IA) 未感染过HBV的患者，若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，则应长期使用LAM或HBIG进行预防(IIIA)。,肝移植患者,对拟肝移植的HBV相关疾病患者如可检出HBV DNA，应于肝移植术前13个月起服用拉米夫定，每日 100 mg；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定
27、和小剂量HBIG 。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的药物治疗。对复发低危者（移植前HBV DNA阴性，移植后2年未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）,妊娠相关情况处理,育龄期妇女有指征者,治疗中妊娠者,妊娠中乙肝发作者,IFN或NUC,LAM/LdT/TDF,充分告知签署知情同意,有效避孕,继续 LAM/LdT/TDF治疗,充分告知签署知情同意,育龄期妇女尚未怀孕者若需治疗优先考虑选用基于IFN的治疗(IA)，在IFN治疗期间不宜妊娠 (IA)。妊娠期需要治疗的可以LdT或TDF (IIA)。为阻止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠
28、晚期可以用替比夫定(IIA)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(IIIA)。,妊娠B类药物：动物实验中未发现风险，对人的研究尚不清楚。,APASL指南推荐意见-10,儿童CHB患者的治疗,2012 APASL指南LAM：3岁以上ADV：12岁以上ETV：16岁以上IFN- ：12月以上。剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 ()。,肝外表现,多发结节性动脉炎，HBV相关肾小球肾炎。HBV DNA阳性者对抗病毒治疗有应答。 (PEG)-IFN可能加重免疫介导的肝外表现。缺乏对照研究，但病例队列研究提示有效。LAM研究较多，ETV和TNV可能增加疗效。可以联合血浆置换和激素治疗。,待
29、解决的问题,制定治疗计划时是否应将HBV基因型列为常规检测的项目?CHB儿童应采取何种治疗策略?“必要性”或“可能应答”?对于慢性HDV感染患者，有没有更有效的治疗方法?HBsAg定量在治疗中的作用非侵入性的肝纤维化检查更多的对比研究增强疗效的优化联合治疗方案是什么?多重耐药的治疗选择,67,Thank you!,王贵强北京大学第一医院,王贵强简介,王贵强，教授，主任医师，博士生导师北京大学第一医院感染疾病科主任，兼任肝病中心主任。电话：010-83572362传真：010-66551680Email: 现任中华医学会感染病学分会副主任委员，中国医师协会感染病医师分会副会长，卫生部合理应用专家委员会抗菌药物专家组成员，卫生部卫生标准委员会委员，中国免疫学会感染和免疫分会常委等。美国等国际杂志编委，十余种国内核心期刊编委等。 致力于各种感染性疾病的诊断和治疗。包括发热待查鉴别诊断，疑难感染病诊断和治疗，抗菌药物应用，慢性乙型肝炎和丙型肝炎抗病毒治疗研究，各种疑难肝病的诊断和治疗。主持修订了国家标准乙型病毒性肝炎诊断标准，参加中国慢性乙型肝炎防治指南编写工作并执笔治疗部分。主持国家及省部级20余项，发表论文150余篇，其中SCI论文30余篇。曾获国家科技进步三等奖，1996年被授予“第二届中青年医学科技之星” 称号。,
