1、时辰药理学与合理用药指导,华中科技大学药学院斯陆勤,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,2,时辰药动学,内容,时辰药理学概述,时辰药效学,时辰药理学在临床合理用药中的应用,1,2,3,4,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,3,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,4,夜间加重的病有:痛风、胆囊炎、胃十二指肠溃疡急性肺水肿、充血性心衰、哮喘。 晨间加重的病有:过敏性鼻炎、类风湿性关节炎偏头痛好发于清晨睡觉刚醒未醒的眼球快速活动期心绞痛、急性心肌梗死、骤死、室性心动过速、脑中风、高血压危象,抑郁症。 白天下午加重的病有:骨关节
2、炎、溃疡穿孔。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,5,一、时辰药理学的概述,时辰药理学(chronopharmacology)又称时间药理学，是一门研究药物与生物昼夜节律性关系及相互影响的学科，即研究药物的体内过程（药动学）和药物效应（药效学）与机体生物周期性之间的相互关系 目的：制定合理的给药方案，减少用药盲目性，使用药更加科学、有效、安全、经济。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,6,一、时辰药理学的概述,依据时辰药理学，选择最适宜的服药时间，可达到以下效果：顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素；增强药物疗效，或提高药
3、物的生物利用度和峰浓度；减少和规避药品不良反应；降低给药剂量； 促进合理用药，节约医药资源；提高用药的依从性。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,7,一、时辰药理学的概述,我国医学遗产早有“子午流注”之说：人体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时(1113时)最强，子时(231时)最弱；肾功能在酉(YOU)时(1719时)最强，卯时(57时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。,黄帝内经： “晨服参芪”、“夕用六味”,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,8,一、时辰药理学概述,生物周期性(biopriodicity) 机体的功
4、能状态随时间推移所呈现的规律性变化：如近日节律 (昼夜节律circadian rhythm)绝大多数生理生化功能近月节律（circamensual rhythm）月经周期,智力、情绪、体力周期分别为33天、28天和23天，呈正弦曲线样变化 近年节律(circannual rhythm)等；生长发育等,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,9,一、时辰药理学的概述,例：人体体温的昼夜变化 正常人的体温为摄氏37左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为37.5，口腔温度比直肠低0.30.5，而腋下又比口腔低0.30.5
5、。体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨26时体温最低，79时逐渐上升，下午47时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过1。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,10,一、时辰药理学的概述,时辰药理学的分类:1.时辰药效学(chronopharmacodynamics) 主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用)、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系2.时辰药动学(chronopharcokinetics) 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、分布、代谢与排泄等
6、过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,11,二、时辰药效学,时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7时服较晚7时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制68 h；晨7时用药则抑制时间可达1517h，故早晨用药事半功倍。再如青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚23:00为最高，上午711则最低，故夜
7、晚作皮试或注射时要特别警惕。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,12,二、时辰药效学,重要活性物质时辰性:乙酰胆碱和组胺02时肝脏胆固醇合成02时心肌缺血主峰612时 次峰1824时，尤以第1主峰儿茶酚胺、肾素67时血管紧张素、血管紧张素、醛固酮68时胃酸下午2时至次晨2时血小板双相聚集性69时癌细胞上午10时生长最快，第2生长高峰在2223时胰岛细胞分泌晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷;同时与进餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午710时为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0
8、时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,13,二、时辰药效学,小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死隔日服用对69时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。兼有、受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压波动有较好的效果拉贝洛尔可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的24小时收缩压，而舒张压下降不明显。晨6时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。一日2次，可有效降压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,14
9、,三、时辰药动学,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,15,三、时辰药动学,药物在体内的转运过程包括吸收（A）、分布(D)、代谢(M)与排泄(E)。目前已经发现许多药物的转运过程具有不同程度的节律性变化。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,16,三、时辰药动学,（一）吸收1.胃液的pH及胃液分泌量胃液pH通常为1-3，胃液分泌量和pH有明显的昼夜变化,胃液分泌量在6:00最低，22:00最高胃pH在8:00最高，22:00最低,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,17,三、时辰药动学,（一）吸收1.胃液的pH及胃液分泌量
10、对茶碱吸收的影响9:00与21:00口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短，Cmax高插图,原因之一：胃内酸度高，茶碱解离得多，吸收得少,原因之二：胃排空慢,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,18,三、时辰药动学,（一）吸收2.胃排空和肠蠕动插图,胃排空速率夜间较白天慢，小肠蠕动速率亦如此,易受肠胃活动速率影响的药物有：茶碱、阿司匹林、乙醇、吲哚美辛（消炎痛）、酮洛芬等,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,19,三、时辰药动学,（一）吸收3.药物的脂溶性和水溶性脂溶性强的药物晚间吸收快（大鼠），水溶性药物则无变化
11、4.吸收部位的血流量血流量在活动期较高，休息期较低大鼠：小肠、肌肉、肝脏和腹腔血流量高峰时段在21:003:00，,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,20,三、时辰药动学,早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高；药物吸收实验证明，健康人晨7时服吲哚美辛比晚7时服药的血药浓度峰值高。 治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂，尤其是每日1次给药的控释制剂，要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物疗效出现在症状最易出现的时间段。,09湖北省执业药师继续教
12、育专题讲座,华中科技大学同济药学院,21,三、时辰药动学,（二）分布1.血容量和组织器官血流量2.组织细胞膜的通透性3.药物理化特性 脂溶药物性在脑肺中浓度较高，且在血浆脑肺中具有暗期高明期低的节律变化， 而水溶药物性无明显昼夜变化,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,22,三、时辰药动学,（二）分布4.血浆蛋白结合只有游离型药物才能被转运并发挥疗效，结合型是药物暂时贮存的一种形性蛋白含量有昼夜变化,插入表,5.细胞外液的pH夜间睡眠时细胞外液pH降低，使酸性药物非解离型比例增加，药物流入胞内，V,如酸性药物磺胺二甲异嘧啶环己巴比妥而碱性药物与非电解质V变化不明显或未有
13、改变,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,23,三、时辰药动学,（三）代谢取决于药物进入肝脏的数量、肝药酶对药物的转化速率1.肝血流量当药物的肝提取率E0.7时，药物的肝清除率取决于肝血流量，这类药物称为肝血流依赖性药物，如硝酸甘油、普萘洛尔、维拉帕米、丙氧酚、水杨酰胺等；肝血流在8：00最高，14：00最低t12白天缩短，夜间延长,肝血流量,肝清除率,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,24,三、时辰药动学,（三）代谢取决于药物进入肝脏的数量、肝药酶对药物的转化速率2.肝药酶当药物的肝提取率E0.3时，药物的肝清除率取决于酶的转化速率，这类药物
14、称为肝药酶依赖性药物，如安定、苯巴比妥、保泰松、茶碱、甲苯磺丁脲等。肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短如果是前体药物正好相反肝药酶活性在2:00最高，在14:00最抵,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,25,三、时辰药动学,（四）排泄1.肾血流量正常人GFR、肾血流量和排尿量在17:30高，在5:00低2.尿液pH活动期升高，休息期降低原因：皮质激素5:00 -12:00 K向胞外转运，钾钠交换，氢钠交换 pH弱酸性pH时，排泄加快弱碱药物性反之,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,26,三、时
15、辰药动学,影响时辰药动学时辰节律的因素：1.生理节律2.年龄、性别的影响3.生活环境的影响饮食、夜班、飞行时差4.疾病的影响5.药物剂型的影响6.给药时间、给药途径及给药次数的影响7.药物相互作用的影响,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,27,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物（二）抗肿瘤药物（三）抗糖尿病药物（四）糖皮质激素类药物（五）平喘药（六）血脂调节药（七）抗心绞痛药（八）抗消化性溃疡（九）解热镇痛及抗炎药（十） 其他类别药物,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,28,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗
16、高血压药物1.人体血压的生物节律特征,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,29,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物1.人体血压的生物节律生理状态下，人体血压多表现为夜低昼高型: 血压首峰: 9:0011:00时 血压次峰: 14:0016:00时 血压谷值: 2:005:00 时分类：一般以夜间血压下降是否达到10为标准。杓形（dipper）血压：非杓型（nondipper）血压：,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,30,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物1.人体血压的生物节律杓形（dipper）血压
17、：约80%的患者具有晨峰现象，一般人从 晨起收缩压迅速升高2050mmHg， 舒张压升高1015mmHg，在911时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨25时最低，即“一峰一谷”，血压由日间峰值降低10%20%，称为杓型高血压。或有些患者血压在上、下午1416时各出现次高峰，即“双峰一谷”。老年高血压者，“两峰一谷”的波动节律更为显著，有明显的低谷与高峰。所以，出血性脑卒中多发生于白日，,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,31,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物1.人体血压的生物节律杓形（dipper）血压患者 清晨血压过高(晨峰
18、)、纤溶酶活性降低、血小板激活和聚集率增加，易致心梗、心肌缺血、心脏猝死、出血性脑卒中、左室肥大等心血管事件的发生;而夜间血压不高(在日间的峰值基线上降低大于20%)和血液对组织灌注不足，则会出现由脑供血不全而诱发缺血性脑卒中；故出血性脑卒中多发生于白日，而缺血性卒中多发生于夜间。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,32,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物1.人体血压的生物节律非杓形（dipper）血压： 而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，(约10%)血压于夜间降低小于10%或大于日间血压20%，血压曲线呈非杓型曲线，称为非杓型高血压。如夜间
19、血压下降不足(在日间的峰值基线上降低小于10%)或血压升高者，将增加左心肥厚和心血管事件的发生，实际上非杓型血压者对靶器官的损伤高于勺型高血压者。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,33,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物2.高血压患者按时辰节律用药指导依照现行的高血压防治指南，血压控制目标：普通高血压患者降压治疗的靶目标为140mmHg/90mmHg以下；对于合并严重靶器官损害(如糖尿病!肾病!心肌梗死等)的高血压患者,其靶目标值为130/80mmHg；60岁以上的老年人收缩压至少要控制在150mmHg以下。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座
20、,华中科技大学同济药学院,34,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物2.高血压患者按时辰节律用药指导杓形血压患者控制血压晨峰，平稳降压一日仅服1次的长效抗高血压药如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平、复方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7时左右为最佳服用时间；对“双峰一谷”者如每日服用2次，则以晨7时和下午2时为好；一般杓型高血压者应用抗高血压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压(舒张压)于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其是老年人。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,35,四、时辰药理学在临床合理用
21、药中的应用,（一）抗高血压药物2.高血压患者按时辰节律用药指导杓形血压患者控制血压晨峰，平稳降压轻度高血压患者切忌在晚上睡前服药中重度患者入睡前只能服白天量的1/3，以免在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。如:尼群地平、卡托普利均应以清晨7时1次顿服2片为好。老年重度高血压患者,如清晨服用1次效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在14时加服1片。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,36,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（一）抗高血压药物2.高血压患者按时辰节律用药指导非杓形血压患者降低夜间血压，转变为杓型以晚间睡前服药或20:00服药为佳可选用的药品大多为具有长效
22、的抗高血压药，如培哚普利、美托洛尔缓释剂、卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓缓释剂、洛沙坦、缬沙坦等，这样可使药物的血浆峰浓度与血压的高峰基本同步或相遇，达到理想的降压效果。研究显示：晚间服用培哚普利与清晨服用比较，晚间服用则能更好降压;同时可纠正非杓型血压状态。晚间服用血管紧张素受体拮抗剂，也将获得更好的结果。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,37,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,38,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物1.正常细胞与癌细胞的昼夜节律已有研
23、究将DNA 合成作为参数, 口腔黏膜高峰为20: 00, 直肠黏膜高峰为07: 00, 骨髓为12: 0016: 00 或12: 0020: 00。癌细胞也有昼夜节律, 研究发现, 卵巢癌的高峰为11:0015:00,肺癌为00: 00 06:00,头颈部癌为10:00,恶性淋巴瘤的增值高峰在0:004:00时结合上述时间应用抑制DNA 合成抗癌药物,可增强药物,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,39,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物2.抗肿瘤药物的昼夜节律2.1抗代谢类抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的抗代谢类抗肿瘤药有氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟脱氧
24、尿苷、阿糖胞苷等。对上述药物的耐受性一般在傍晚或夜间睡眠期最佳。氟尿嘧啶将其流速峰值定在4 :00 , 毒性较低。甲氨蝶呤在6 :00 给药毒性最大,24 :00 给药毒性最小（药效应也最小），这可能与甲氨蝶呤的最大血浆浓度、半衰期和昼夜节律有关,研究认为8 :0012 :00用药具有较好效果。阿糖胞苷在睡眠时相给药毒性最小,而在活动中期给药毒性最大。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,40,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物2.抗肿瘤药物的昼夜节律2.2抗生素类抗肿瘤药具有时辰药理学特点的有阿霉素、多柔比星、柔红霉素、博来霉素等。阿霉素、吡柔比星
25、在5 :00 给药,毒性最低;表阿霉素由于注射时间不同,动物因骨髓和肠道毒性而死亡的数目差别很大,应避开骨髓和肠道DNA合成高峰；,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,41,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物2.抗肿瘤药物的昼夜节律2.3 植物药类抗肿瘤药具有时辰药理学用药特点的有长春瑞滨、依托泊苷、多西紫杉醇、三尖杉酯碱等。长春瑞滨的血液毒性以19 :00 毒性为最低,7 :00 毒性为最高；对肺癌患者静脉注射依托泊苷的研究发现, 9 :00 时用药血药浓度显著高于21 :00,疗效较好；多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在7 :00 ,而最大毒性
26、则出现在19 :00 。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,42,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物2.抗肿瘤药物的昼夜节律2.4 其他类抗肿瘤药环磷酰胺的动物实验研究发现,小鼠存活率在6 :00 、24 :00 给药为最高,而在8 :00 给药最低。伊立替康给药6 小时连续静脉滴注,给药高峰在5 :00 ,可以安全提高药物剂量。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,43,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物2.抗肿瘤药物的昼夜节律2.5 其他类抗肿瘤辅助用药目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药
27、则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,44,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（二）抗肿瘤药物3.昼夜节律与肿瘤生存愈后昼夜节律有助于判断恶性肿瘤患者的生活质量和生存预后,是反映预后的独立临床指标。Mormont等记录200名发生转移的直肠癌患者24 h的静息活动规律,发现昼夜节律保持完好的患者4年存活率高，是节律幅度降低或节律发生改变的患者的2倍。目前的
28、研究主要针对褪黑素，褪黑素作为体现中枢昼夜节律的主要激素，由于其对于免疫系统的广泛的调节作用，将神经内分泌系统、精神和躯体、以及免疫系统联结成为一个整体，影响着肿瘤的发生、发展和转移。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,45,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（三）抗糖尿病药物糖尿病人通常在晨59时血糖、尿糖水平升高，11时达峰，所需胰岛素剂量要大一些;同时此时人体对胰岛素最为敏感,故患者应在晨6：00注射低剂量的胰岛素或于8时左右应用其他降糖药，可与血糖浓度的变化规律相互适应,则疗效最佳。胰腺的胰岛细胞每日分泌胰岛素约50IU，分泌有节律，清晨始升高，午后达高峰
29、，凌晨跌低谷;同时与进餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中浓度由20IU/ml而升到50150IU/ml胰岛素降糖作用也有其昼夜作用节律(糖尿病者与健康人均有)，即上午10时作用最强，而下午较弱。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,46,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（三）抗糖尿病药物酰脲类促进胰岛素分泌药通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在餐前30min服用为宜。另有研究报道：甲苯磺丁脲在上午8时(达峰时间23h)服用最好。葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇在
30、小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使餐后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果，同时减少腹胀的不良反应。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,47,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（三）抗糖尿病药物(1)餐前0.5h：适于服用药品有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖。国内报道，格列本脲在早餐前服用疗效好，血浆浓度达峰时间比餐中服用提早近1h；早餐前服2.5mg比早餐时服用7.5mg更有效，疗效提高近80。那格列奈起效快、在空腹或进食时服用吸收良好，
31、餐后尤其是脂肪餐可影响其吸收，使血浆达峰时间和血浆半衰期延迟。瑞格列奈餐前服用20min出现促进胰岛素分泌反应，与餐后血糖高峰同步。(2)餐中：二甲双胍、阿卡波糖在就餐时随第1口饭吞服，可减少对胃肠道的刺激和不良反应。格列美脲在早餐或第一次就餐时服用。曲格列酮与食物同服吸收较好，在消化后约3h血浆浓度达峰值。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,48,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（四）糖皮质激素类药物肾上腺皮质激素的分泌有明显的昼夜节律,峰值在6:008:00，谷值在0:00。促肾上腺皮质激素的释放具有其自身的昼夜节律，除受皮质激素、血浆水平的负反馈调节外，在
32、节律的峰值期对血中皮质激素敏感性远较其他时间低。一旦受到干扰，就会影响整个周期，需待下1个周期才能恢复正常昼夜节律。提倡晨起服用肾上腺皮质激素！,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,49,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（四）糖皮质激素类药物某些疾病如肾病综合征、系统性红斑狼疮等病需要长期激素替代疗法可采用将总量于早晨1次或隔日1次的给药方法，对脑垂体促肾上腺皮质激素的抑制程度较轻，不良反应也少；如在午夜谷值时给药，则严重抑制促肾上腺皮质激素的释放，使其在第2天分泌高峰期也处于很低的水平。如糖皮质激素用量过大，对促肾上腺皮质激素的抑制可持续2d，至第3个周期方能恢
33、复正常节律,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,50,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（四）糖皮质激素类药物糖皮质激素需长期替代疗法的给药方法可采取2种:可的松、氢化可的松等作用时间短的药物，每天1次，于清晨给药;泼尼松、泼尼松龙等作用时间长的中效制剂，隔日1次，于清晨给药;对于肾上腺皮质功能减退症患者需终身服用生理替代剂量的肾上腺皮质激素，对未发生应激状态的患者每日用可的松或氢化可的松，将每日总量的2/3在清晨服用，另1/3量在下午服用。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,51,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（五）平喘药哮喘患者
34、呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨02时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷(cAMP)浓度、肾皮质激素低下,因此，0:005:00为哮喘发作高峰, 故多数平喘药以临睡前服用或日低夜高的给药方案。睡时体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,52,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（五）平喘药例如：硫酸特布他林口服相同剂量的硫酸特布他林,8:00与20:00的达
35、峰时间分别是3.5h与6.2h,最高血药浓度前者明显高于后者，将传统给药方案改变为8:00予5mg,20:00予10mg,可有效控制哮喘发作;硫酸沙丁胺醇缓释片每次1片8mg，每日2次,改变为晚间睡前服用16mg,也能获得较好的疗效;氨茶碱缓释片的服用方法为8:00服250mg,20:00服500mg,临床疗效较好而不良反应轻。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,53,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（六）血脂调节药体内的脂肪约66在体内合成，仅33源于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所是在肝脏和小肠。7080胆固醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇
36、是形成高脂血症的主要原因。肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨23时;(1)胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；(2)雄、雌激素于夜间分泌增加,促进三酰甘油酯升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快; (3)-唾液淀粉酶活性最高,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,54,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（六）血脂调节药他汀类调血酯药的择时应用：该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶,而阻碍肝内胆固醇的合成。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。常用药物有:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。但如与贝丁酸类(主要是吉非贝齐)联合治疗混合
37、型高脂血症，为避免后者抑制他汀类葡萄糖醛酸化作用而造成横纹肌溶解和肌痛等不良反应。两者应早、晚或间日交替服用!,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,55,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（七）抗心绞痛药不稳定型心绞痛以7:0012:00为发作高峰期,这与上午血中儿茶酚胺浓度最高、血小板聚集力最强等多种因素相互作用诱发冠状动脉痉挛所致,且体内药物经过一夜代谢后,已超过药物半衰期,血液中的药物浓度很低,失去了对心脏的保护作用应采取6:00给药,以尽快补充体内血液中的药物浓度,发挥其有效的药理作用,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,56,四、时
38、辰药理学在临床合理用药中的应用,（七）抗心绞痛药稳定型心绞痛常由于体力劳动或增加心肌耗氧量等因素而诱发,白昼多于夜间,以6:0010:00为发作高峰,在冠状动脉病变的基础上,心肌需血量的增加是引起心绞痛的主要原因。因此，对稳定型心绞痛主张每6h用药1次,达到24h药物覆盖,保持较高的血液浓度,可有效控制各种心绞痛发作。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,57,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（七）抗心绞痛药变异型心绞痛多发生于休息时间,以2:006:00为发作高峰期,发作呈周期性,几乎在每天的同一时间发生。这与此段时间机体代谢率低,欲醒时动眼期快速呼吸,使血液偏
39、碱,氢离子浓度降低,钙离子失去拮抗物而更多地进入细胞内,增加了冠状动脉张力有关;也与深睡到醒来时,由副交感神经占优势突然变成交感神经兴奋,易发生冠状动脉痉挛有关。因此，建议服用长效制剂使体内保持有效的血液浓度。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,58,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（七）抗心绞痛药研究证明，硝酸酯药在午前使用可明显扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，治疗心绞痛，而在午后使用同剂量的硝酸酯药则无法扩张冠状动脉。所以心血管病患者最好在晨起时或起床后马上服用。间歇给药可避免耐药性，夜间不用药并未产生反跳现象。普萘洛尔在午夜2时使用对患者的心搏影响较小，不能有
40、效抑制导致心脏病的心律过速，而在晨8时和中午12时给予患者，可大大减少患者的心搏次数，抑制心脏病发作。钙通道阻滞剂尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的发病率，但不改变心率的昼夜节律。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,59,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（八）抗消化性溃疡人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完成，胃壁细胞有3个与酸分泌相关的受体组胺H2、胃泌素、胆碱能受体,经过一系列过程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的盐酸，刺激胆碱受体和组胺H2受体也会分泌大量的
41、胃酸。胃酸分泌有2个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2时左右，经动态测定胃酸分泌在上午511时最少，下午14时到次日凌晨2时最高。一般在餐后服药或临睡前顿服！,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,60,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（八）抗消化性溃疡复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后1h服用，利于中和胃酸，晚上临睡前加服1次，效果更好。西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化道溃疡药，应在每日下午或临睡前1次服药疗效最佳。奥美拉唑有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜间隔1h。,09湖北
42、省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,61,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（九）解热镇痛及抗炎药风湿、类风湿患者晨僵现象常服吲哚美辛,不良反应较大,为使患者易于接受,不宜将每日总量平均分配,早晨剂量宜小,晚间剂量略增；布洛芬早晚各使用1次的疗效与给药34次/天的疗效完全相同。而阿司匹林时间药动学研究表明,在6时给药,其生物利用度较晚间服药者为大,体内消除速度慢,t1/2长，药效最高，而在1822时给药效果差。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,62,四、时辰药理学在临床合理用药中的应用,（十） 其他类别药物滴眼剂：有试验证明,于14:00滴眼药,
43、眼睛的吸收量大,治疗效果最好,全身不良反应小。利尿类：氢氯噻嗪宜早上7:00服用,不良反应最少；呋喃苯胺酸(速尿)于上午10:00服用,作用最强。抗组胺类：早上7:00 给予赛庚啶,疗效可维持15 17 h，若在下午19:00给药,疗效只维持68 h；氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药,也以早上服药疗效最佳。铁剂：铁盐在下午19:00 时口服比上午7:00口服吸收率可增加1倍,因此,以晚饭后半小时一次口服0. 3 g为宜。钙剂：为保证钙剂能够很好地被吸收和利用,以清晨和临睡前各服1次最佳,若采用每日1次用法,则晚上临睡前服用最好。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,63,附
44、： 适宜晨起服用的药物,(1)肾上腺皮质激素：如泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松等，因为人体内激素的分泌高峰出现在晨78时，此时服用可避免对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质抑制较轻，不良反应少。(2)抗抑郁药：忧郁、焦虑、猜疑等常表现晨重晚轻，氟西汀、帕罗西汀、瑞波西汀、氟伏沙明宜于晨服。(3)利尿药：避免夜间多次起夜，影响睡眠和休息。如呋塞米(速尿)、螺内酯(安体舒通)。(4)驱虫药：四氯乙烯、甲硝唑、槟榔、南瓜子宜空腹晨服，迅速进入肠道，并保持高浓度。阿苯达唑、甲苯咪唑、哌嗪、双羟萘酸噻嘧啶宜空腹服用，可减少人对药的吸收，增加药与虫体的直接解触，增强疗效。(5)泻药
45、：硫酸镁晨服可迅速在肠道发挥作用，服后5h致泻。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,64,适宜餐前服用的药物,(1)胃黏膜保护药：氢氧化铝或复方制剂、复方三硅酸镁(盖胃平)、复方铝酸铋(胃必治)等餐前吃可充分地附着于胃壁，形成一层保护屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通过胃进入小肠，遇碱性小肠液而分解出鞣酸，起到止泻作用。(2)健胃药：龙胆、大黄宜于餐前10min服用，促进食欲和胃液分泌。(3)促胃肠动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙比利宜于餐前吃，利于促进胃蠕动和食物排空。(4)抗骨质疏松药：为便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口服双膦酸盐如阿仑膦酸钠(福善美)、帕
46、屈膦酸钠(博宁)、氯屈膦酸钠(骨磷)应空腹给药，并建议用足量水送服，服后30min内不宜进食。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,65,适宜餐前服用的药物,(5)抗生素：头孢拉定(泛捷复、克必力)与食物或牛乳同服可延迟吸收；头孢克洛(希刻劳)与食物同服所达血浆峰值浓度仅为空腹服用的5075。另外，氨苄西林(安比林)、阿莫西林(阿莫仙)、阿奇霉素(泰力特)、克拉霉素(克拉仙)的吸收受食物影响。(6)滋补药：人参、鹿茸于餐前服用吸收快。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,66,适于餐中或进食服用的药物,(1)抗糖尿病药：二甲双胍、阿卡波糖应随第一
47、口吞服，以减少对胃肠道的刺激。格列美脲于第一次就餐时服。瑞格列奈宜进餐时服用，不进餐不用。(2)抗麻风药：氯法齐明与食物和牛奶同服，增加吸收。(3)抗真菌药：灰黄霉素与脂肪餐同服，可促进胆汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人体吸收，提高血浆浓度近2倍。酮康唑、依曲康唑与食物同服，可减少恶心、呕吐反应并促进吸收。(4)助消化药：乳霉生、酵母、胰酶、淀粉酶宜与食物混合以发挥酶的助消化作用，避免被胃液中的酸破坏。(5)丘脑垂体激素：溴隐亭于餐中服用可减少不良反应。(6)非甾体抗炎药：舒林酸与食物同服可使镇痛作用持久。吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、奥沙普嗪与餐同服;吲哚美辛、阿西美辛、依托度酸于餐后
48、服，可减少胃黏膜出血。,09湖北省执业药师继续教育专题讲座,华中科技大学同济药学院,67,适于餐中或进食服用的药物,(7)抗骨性关节炎药：氨基葡萄糖(萄力)进餐时服用可减少短暂的胃肠不适。(8)利胆药：熊脱氧胆酸于早、晚进餐时服用，可减少胆汁胆固醇的分泌，有利于结石中胆固醇的溶解。(9)抗血小板药：噻氯匹定宜于餐时服用，可提高生物利用度并减轻胃肠道不良反应。(10)抗心力衰竭药：卡维地洛对充血性心衰者必须餐时服用，以减缓吸收，降低体位性低血压的发生。(11)减肥药：奥利司他随进餐时服用，可减少脂肪的吸收率。治疗震颤麻痹药司来吉兰应在进早餐、午餐服用，以减轻可能出现的恶心、失眠等副作用。(12)生物靶向抗肿瘤药：甲磺酸依马替尼与餐和大量水同服，可减少对消化道刺激。,
