1、卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化作者：高迎春，文爱东，蒋永培，赵磊 【关键词】 ,卡托普利 关键词: 卡托普利;缓释制剂;体外释放度;制备 摘 要:目的 制备卡托普利缓释片剂. 方法 以体外释放度为筛选指标，通过三因素多水平的随机试验设计，比较研究不同的缓释材料（羟丙基甲基纤维素，黄原胶，聚丙烯酸树脂 II 号，乙基纤维素，十八醇）与工艺路线（粉末直接压片，湿法制粒，熔融制粒）的优劣，并在此基础上对填充剂（淀粉，乳糖，硫酸钙）进行筛选. 结果 最佳处方及制备工艺为:羟丙基甲基纤维素为缓释材料，粉末直接压片法为工艺路线，乳糖为填充剂.此外，聚丙烯酸树脂 II 号也具有较好的缓释作用. 结论 用
2、优化的处方，工艺制备的三批卡托普利缓释片体外释放良好，符合 Higuchi 方程，持续释药 12h 以上. Keywords:captopril;sustained-release preparation;dissolu-tion;preparation Abstract:AIM To prepare captopril sustained-release tablets.METHODS With dissolution as the screening guideline，matrix materials（HPMC，XG，EII，EC，OA）and technical routine（dir
3、ect compression method，wet granula-tion method，melting granulation method）were selected to design two-factor-multilevel complete random experiment.After these，the fillers（Starch，Lactose，CaSO4 ）were sifted with the same guideline.RESULTS The optimal formula-tion and technology were as follows:H PMC a
4、s the matrix material，Lactose as the filler and direct compression as the technical routine.Besides these，EII was also a rather good sustained release matrix material.CONCLUSION Three bates of Cap sustained release tablets prepared according to this optimal formulation and technology conform to Higu
5、chi equation and the drug can be sustainedly released over12h in vitro. 0 引言 水溶性药物卡托普利（captopril，Cap）糖衣片或普通片，由于其生物半衰期仅为 1.9h，需要日服 3 次，当摄入总量为 37.575.0mg 时作用仅可维持 68h.单剂量 po50mg，峰浓度可达 600gL-1 以上1 ，而其治疗浓度为 50gL-1 .这种较大的峰谷浓度差别可能是引起眩晕，头疼，肠胃道紊乱等不良反应的原因.为减少峰谷差异及给药次数，减轻不良反应，有必要将其制为缓释剂型.国外已有 Cap 缓释胶囊上市2 ，由于水溶
6、性药物本身溶出很快，其释放较难被阻滞，国内尚无 Cap 的缓释品种上市.故借鉴国内外 Cap 缓释制剂处方、制备工艺3-6 ，研制了 Cap 缓释骨架片.其经验对选择水易溶性药物的缓释材料，工艺路线等有一定的参考意义. 1 材料和方法 1.1 材料 LC-10AVP HPLC 系统，配 class-Vp 色谱工作站（日本岛津公司）;Model SF-83 片剂释放仪（上海医械专机厂）;ZP-19 旋转式压片机（上海第一制药机械厂）;羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC，山东瑞泰纤维素公司）;黄原胶（xanthan gum，XG，江苏金湖黄原胶厂
7、）;丙烯酸树脂 II 号（eudragit II，EII，江苏连云港制碘厂）;十八醇（octadecyl alcohol，OA，分析纯，西安化学试剂厂）;乙基纤维素（ethylcellulose，EC，山东瑞泰纤维素公司）;淀粉（陕西黄河制药厂）;硫酸钙（广东台山新宇制药厂）;乳糖（河南焦作化工三厂）;卡托普利（常州制药厂）;其他试剂为分析纯. 1.2 方法 1.2.1 处方工艺筛选与随机试验 Cap 易溶于水，要制备其缓释片剂，必须控制其在消化液中的释放度（30%70%）以确保制剂的生物利用度.故需选择最佳的片剂处方及工艺路线，以释放度为基础设计的综合评分 Y值（Y=Q10h -（Q2h -
8、30）2 +（Q5h -50）2 1/2 ）为筛选指标，对缓释材料（A）及工艺路线（B）进行了两因素多水平的完全随机试验设计Tab1，2（19） ，并在此基础上，固定 A，B 因素对 C 因素填充剂进行了筛选Tab2（1012） .为控制 A 因素的影响，各个缓释材料在片剂中的用量相同.其中综合评分 Y 值参考了法莫替丁缓释片综合评分的设计思想13 ，并基于以下考虑，根据中国药典 2000 年版要求，缓释片应于 2h 时释放 30%左右，5h 时释放 50%左右为宜，故以此作为 Q2h 和 Q5h 的期望值， （Q2h -30）2 +（Q5h -50）2 1/2 反映了 2h 和5h 时释放度
9、的偏差，此偏差愈小愈佳;10h 时应释放 70%以上，Q10h 应愈大愈佳，故令 Y=Q10h -（Q2h -30）2 +（Q5h -50）2 1/2 可与释放度一起描述缓释片的体外释放情况. 表 1 因素与水平的划分 略 表 2 处方及工艺随机试验计算表 略 1.2.2 释放度测定 紫外扫描表明 Cap 在 203nm 处有吸收峰，但受波长影响大，吸收值不稳定，且某些辅料在此低波长下也有少量吸收，故参考美国药典 （USP24）采用 HPLC 法作为该药骨架片释放度的测定方法，检测波长:210nm，吸收值稳定;同时可将辅料与主药分离，避免辅料干扰测定.分别量取 0.1molL-1 的盐酸溶液（
10、人工胃液）750mL注入杯中，恒温（370.5），采用浆法，转速 50rmin-1 .取绕以等长等质量的不锈钢丝的药片投入杯中，开始计时，于设定时间抽取释放液 2mL，同时补加人工胃液 2mL，用 0.48m 微孔滤膜过滤，弃去初滤液，留续滤液待测.2h 时，取样完毕，并补充介质后，向杯中加入0.2molL-1 磷酸钠溶液 250mL，使释放介质成为 pH6.8 的人工肠液.此后，同前于设定时间点取样，但补充介质为 pH6.8 的人工肠液.各时间点取样完毕后，即进样 50L 测定，由标准曲线计算释放度. 1.2.3 体外分析方法 色谱条件色谱柱:Hypersil ODS C18 柱（150mm
11、4.6mm，5m） ，大连依利特科学仪器有限公司;流动相:甲醇水磷酸=3506500.3;检测波长:210nm;流速 1.0mLmin-1 ;柱温:室温;进样量:50L.标准曲线的制作精密称取 Cap 原料药（含量为98.9%）约为 12mg 于 100mL 容量瓶中，用溶出介质溶解后定容，得 Cap母液.将此母液用溶出介质按 1/2 浓度逐步稀释，得到460mgL-1 的一系列标准溶液，各进样 50L，将浓度（c，mgL-1 ）对峰面积（A）作回归，得c=0.74665+1.258610-5 A，r=0.9998.色谱方法评价经考察该方法在460mgL-1 浓度范围内线性良好，专属性较高.辅
12、料对测定无干扰，Cap 的保留时间为 5.035min.该方法高，中，低 3 个浓度的平均回收率为 97.9%.相对标准偏差均小于 2%.日内、日间精密度 RSD 均小于 3%.方法的检测限为 1mgL-1 ，小于待测药物的量. 1.2.4 处方及工艺评价 根据初试结果，拟定最佳处方及工艺路线，填充剂，重复做 3 批样品，并对其释放度，重现性进行评估. 2 结果 根据实验设计，将 12 个处方的片剂分别按指定工艺压片，并测定其在 2，5 和 10h 的溶出样品，计算相应的累积释放百分率（Q2h ，Q5h ，Q10h ）及各处方的综合评分（Y 值） （Tab2）.从而可得出各因素相应水平的综合评
13、分均值（Tab3）. 由 Tab2 和 3 中数据可知.以综合评分最高为判断标准，应选 A 因素的 1 水平，B 因素的 1 水平，C 因素的 2 水平，即 A1，B1，C2.据此优化条件制备的 3 批样品片形佳，释放特性、重现性皆良好（Tab4）. 表 3 实验结果分析表 略 表 4 样品累积释放百分率表 略 3 讨论 3.1 缓释材料 由 Tab2 和 3 可知，5 种缓释材料均有不同程度的缓释效果，在 5 种缓释材料用量相同条件下，阻滞能力OAEIIECHPMCXG.即对水溶性药物的阻滞能力蜡质骨架片（OA）最强，溶蚀性骨架片（EII）及不溶性骨架片（EC）次之，亲水凝胶骨架片（HPMC
14、 及 XG）较弱.但由于蜡质骨架片工艺（熔融制粒法）复杂，常温下粉碎很难达到粒度要求，且过筛制粒不易控制，工艺条件重现性差，造成缓释片质量不稳定，体外释放变异太大;而 EC 的 5h 累积释放百分率 Q5h 偏离理想 Q5h （50%）过大且成本太高，同样 XG 的 2h累积释放百分率 Q2h 太大，故将这 3 种骨架材料舍弃.EII 的阻滞效果较佳，但仍需要调整其在处方中的用量.HPMC 基本达到了理想的缓释效果，故选择它作为骨架材料. 3.2 工艺路线 由于骨架材料的性质决定 OA 只有工艺 3 可以使用，其余材料则可选择工艺 1 及 2.OA 的工艺复杂难于重现;湿法制粒虽然成熟，应用广
15、泛，但由于骨架材料粘度均很大，存在制软材难，过筛难的问题，由于颗粒太硬，压片时，花片严重，片剂表面出现大量孔隙，加快了缓释片的释放，尤其是前 2h 突释严重.此外，由于难以得到性能较佳的软材，原 材料浪费高达 30%50%.而粉末直接压片较湿法制粒相应的释放度要小，且工艺简单，重现性好，原材料浪费很小，故选择粉末直接压片作为优选工艺. 3.3 填充剂 发现使用淀粉与乳糖作填充剂时，相差不大但用乳糖的片剂更洁白美观.硫酸钙易溶于矿酸，用作该片剂的填充剂时，导致片剂在介质中释放度过大，故最终采用乳糖作为该片剂的填充剂. 3.4 同类制剂比较 国外上市的 Cap 缓、控释制剂多为胶囊，其机制和工艺主
16、要有:脂肪酸酯溶蚀性骨架小丸4 ;将普通含药小丸包以不同厚度的 Eudragit S100 薄膜衣，再按适当比例混合装囊5，6 ;或将熔融的含药固体分散体直接装囊而成7 .在释放机制上，后两种更先进，但国内包衣技术不过关，又无适宜直接装囊术的设备，故无法实现工业化生产，本制剂机制与骨架小丸相当，而工艺更简单.与国内文献报道的缓释片10，11 相比，使用国产辅料，成本大大降低，采用粉末直接压片作为优选工艺，比湿法制粒，熔融制粒工艺简单，重现性好，适于工业化生产. 3.5 释放度测定 模拟人体胃肠 pH 环境进行实验，认为片剂服药后，开始 2h 在胃液中，2h 以后过渡到 pH 较高的肠液中，这样
17、有利于考察片剂的体内外相关性.虽然 Cap 在高 pH 值环境中降解较快10 ，但仍不足以影响主药的释放度测定. 参考文献: 1Zhong MK， Shi XJ，Wang HT，Zhang JH.The pharma-cokinetics of compound captopril tablets in healthy volunteers J.Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi（J Chin Hosp Pharm） ，1997;17（8）:339-341. 2Oozono H，Sato K，Yamada M.Controlled-release matrix con-t
18、aining polyglycerin fatty acid esters and oils P.Jpn patent:11121959912，195.1999-01-19. 3Tsai T，San YP，HO HO，Wu JS，Sheu MT.Film-forming polymer-granulated excipients as the matrix material for con-trolled-release dosage forms J.J Control Release，1998;51（2，3）:289-299. 4Lin X，Ma RM，Yan QY，Yao CS，Chen
19、JM.Studies on HPMC-Octadecanol mixed matrice J.Shenyang Yaoke Daxue Xuebao（J Shenyang Pharm Univ） ，2000;18（1）:1-4. 5Zhang SQ，Leng G，Xie Y，Quan H.J.Shanxi Yike Daxue Xuebao（J Shanxi Med Univ） ，1997;28（1）:16-18. 6Zeng HX，Pan WS，Chen JM，Zhang DY，Wu T，Wang T.Preparation and release of sustained-release famotidine tablet J.Zhongguo Yaoxue Zazhi（Chin Pharm J） ，1997;32（4）:213-215.
