1、从药害事件的发生看 微生物污染与产品质量控制,制药人最熟悉的词汇GMP,1、GMP是药品生产质量管理规范的缩写，也是“良好制造规范”代名词。,2、药害，是人类遭受的药物灾难，人类社会发生的药物灾难，促成了GMP的诞生。我们以生命为代价换回来一个理应被良好执行的标准。,制药人最恐惧的字眼药害,一、【近年来我国主要药害事件回放】,【近年来我国主要药害事件回放】,【近年来我国主要药害事件回放】,欣弗事件,欣弗,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,临床主要用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的感染疾病,扁桃体炎、鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎等。,案例,同时，黑龙江省哈医大二院收治9例因使用“欣弗”而产生不良反应的患者。
2、他们的年龄在20岁至75岁之间，均是在当地医院或在药店中购买“欣弗”后在诊所静脉点滴的。结束后，这9名患者均出现寒颤、发冷、发热等症状，其中5例伴有顽固性低血压性休克，4例出现意识障碍。,2006年7月27日，青海省药监局最先向国家药监局报告，在青海省西宁市部分患者使用了“安徽华源”生产的“欣弗”注射液后，先后出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等严重不良反应。,随后，广西、浙江、山东等地也相继出现了相同药物所引发的严重不良反应病例。,女童父亲抚着女儿的遗照悲恸不已,哈尔滨因静点欣弗致死女童生前照片,图片,湖南教师因注射欣弗导致死亡，亲属悲痛欲绝,西安一患者注射欣弗后病危孩
3、子盼望妈妈快快醒来,国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。 经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查均不符合规定。,安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。,欣弗培养物,肺炎克雷伯,巨大芽孢杆菌,粘质沙雷菌,调查,药品监管部门根据中华人民共和国药品管理法有关规定，对安徽华源生产的“欣弗”药品按劣药论处。并作出如下处理决定：,安徽华源生物
4、药业有限公司因生产劣药被收回大容量注射剂生产资格和“欣弗”药品批准文号，企业负责人被撤职。,由安徽省食品药品监督管理局没收该企业违法所得，并处倍罚款；安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，回收该企业的大容量注射剂；由国家食品药品监督管理局撤销该企业的“欣弗药品的批准文号，委托安徽省食品药品监督管理局收回批件；对安徽华源召回的“欣弗”药品，由安徽省药监部门依法监督销毁。,处理,马会来,鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事件,2007年7月7日SFDA公告停止MTX2个批号用于鞘注,国家食品药品监督管理局暂停使用销售上海医药(集团)有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤 2007年07月07
5、日 发布 2007年7月6日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监测中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B，规格5mg） 为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。,涉事产品:鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷 临床上用于治疗急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌常规治疗方法 生产企业：上海医药（集团）有限公司华联制药厂,192例患者分布在12个省的29家三
6、甲级医院（2007年6-9月）,卫生部与SFDA分别开展调查,7月6日-12日上海FDA对药厂进行全面检查生产过程、药品检测均未发现异常，多项可能污染物质排查均未发现异常7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤生产环节全面检查未发现异常：原料及产品配方、生产工艺流程、生产设备、企业自检记录、各批号产量及流向等完全符合要求。,问题出在那？原因是什么？,产品分析,3月 4月,甲氨蝶呤,长春新碱,阿糖胞苷,未生产,2007年华联药厂生产的67批MTX13批Ara-C混入VAR的检测结果,联合调查组调查结论,本次事件系因上海华联药厂生产的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷问题批号中混入微量长春新碱，鞘注注射后造
7、成患者神经系统损害的严重不良事件,药品质量管理体制的思考,上海华联药厂在刚刚获得GMP认证后发生该事件GMP-最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施“后GMP综合症”大量同质化药品加剧医药行业的恶性竞争医药企业千方百计地削减成本维持生存不符合生产规定的生产方式导致事件发生是偶然之中的必然,“刺五加”事件,死亡人数: 10月6日，国家药监局接到云南省药监局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶）出现严重不良反应，其中有3例死亡。,起
8、因： 08年某日，昆明特大暴雨造成完达山云南药业公司库存的“刺五加注射液”被雨水浸泡。销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更换后销售。,刺五加事件,培养物革兰氏染色,培养物革兰氏染色,直接涂片革兰氏染色,问题刺五加,脉冲场电泳分析,中国药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌。,完达山药业被查封,处理：,完达山药业行为严重违反药品管理法的规定，依法应按假药论处。,判决：国家药监局给出了严厉处罚：“责令完达山药业公司全面停产”“收回药品GMP证书”“吊销药品生产许可证”“企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动”“追究企业管理者的管理责任”
9、,以上几个药害事件的介绍，均与污染有关，特别是微生物的污染，是多起药害事件元凶，这些显微镜下的生物，有着致病甚至致命的美丽，你注意到它们了吗？,微生物污染对药品质量的影响,显微镜下有多少美丽是致命的,污染: 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染。自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。 药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀； 多数处于受损伤状态； 生存环境的多样性及复杂性
10、。,微生物的污染途径,污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因 尘埃污染 空气 原材料？ 微生物污染 水 内包装材料？ 残留物污染 表面 设备与容器？ 人员 生产环境？ 操作人员? 生产过程? 清洁操作？,在我们日常生产过程中会有吗?,GMP与微生物控制,厂房与设施,空气净化技术,生产环境卫生,公用工程卫生,物料,原料卫生,辅料卫生,包装材料卫生,验证,清洁验证,灭菌验证,设备验证,质量管理,工艺卫生监测,环境卫生监测,个人卫生监测,微生物控制,机构与人员,体检管理,生产人员卫生,卫生培训,设备,工艺用水卫生,设备清洁,卫生管理,防止污染与混淆的措施,卫生管理制度,生产管理,清洁规程,污染的来源
11、与控制:空气、压缩空气,污染的来源与控制:水,污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道,污染的来源与控制:物料,污染的来源与控制:建筑、设备,38,微生物控制YES/NO？,NO,YES,人员行为eg:不要在更衣室交谈,39,YES,NO,微生物控制YES/NO？,人员着装洁净服穿戴,40,裸手直接接触药品或手套破损,NO,清场清洁,应该吸取的教训,要时刻绷紧“质量”这根弦，“齐二药”和安徽华源药业等事件都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。 企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。 不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。,应该吸取的教训,制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施 。“齐二药”在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。 实施GMP不能流于形式，要变成员工自觉的行为。,
