1、破骨细胞在口腔正畸领域中的研究现状【关键词】 ,破骨细胞；,正畸治疗；,巨噬细胞 【关键词】 破骨细胞；正畸治疗；巨噬细胞 来源于单核巨噬系统的造血干细胞，在巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子以及白介素等的诱发下演变成为破骨细胞。破骨细胞是进行骨吸收的主要效应细胞，是一个高度分化的多核巨细胞，直接参与骨吸收。成熟的破骨细胞是排列在骨膜内层或骨膜内层的骨面，含有 210 个核的多核细胞，活化的破骨细胞具有极性，在邻近骨面的细胞膜有透明带及波状缘，波状缘有 H+泵，向骨面释放 H+使局部环境酸化，使矿物质溶解；同时胞质内有较多的溶酶体及线粒体，溶酶体分泌各种基质蛋白酶，分解骨的有机质
2、，溶解骨盐，促进溶骨作用。正常成年人在生理状态下，破骨细胞的骨质再吸收和成骨细胞精确协调，保持骨质的不断更新。通常情况下，破骨细胞作为骨吸收的主要细胞，对骨量的变化具有重要意义，因此调节破骨细胞活性因素成为研究的热点，尤其是 1972 年破骨细胞活化因子的发现使破骨细胞的影响因素日益受到关注，国内外学者进行了大量的研究，目前已经取得初步进展。本文从破骨细胞的影响因素及其在正畸领域中的研究现状进行综述。 1 影响破骨细胞功能的各种因素 11 激素 11 甲状旁腺素（Parathyroid Hormone,PTH）：PTH 作用于破骨细胞的机制是间接的；首先作用于成骨细胞，成骨细胞产生巨噬细胞集落
3、刺激因子或白介素等调节破骨细胞的形成或骨吸收。 112 前列腺素（Prostaglandin,PG）：PG 是广泛存在于人和动物体内各种组织中的一族重要的组织激素，只能在组织中生成后在局部发挥调节功能。 113 降钙素（Calcitionin,CT）：CT 的主要作用是降低血钙和血磷，其受体主要分布于骨和肾。CT 与受体结合后，经 cAMPPKA 信号转导途径和 IP3/DG 途径抑制破骨细胞的活动。此外，CT 还可以提高碱性磷酸酶的活性，促进骨的形成和钙化作用。 114 1，25 二羟维生素 D3（1，25dihydroxy vitamin D3,1，25（OH）2D3）：1，25（OH）2
4、D3 是维生素 D 最具有生物活性的代谢产物。在破骨细胞的前体细胞上存在着 1，25（OH）2D3 的受体，但是在成熟的破骨细胞上并没有其受体的表达。1，25（OH）2D3 促进前体细胞向成熟的破骨细胞分化，而后通过对成骨细胞的作用，在破骨细胞活化因子的作用下，使无骨吸收活性的破骨细胞募集并发育成具有骨吸收活性的破骨细胞，从而增加破骨细胞的数量，引起骨吸收增加1 。 115 雌激素：雌激素能够抑制破骨细胞的形成，卵巢切除后的大鼠破骨细胞形成与骨吸收增强。 12 破骨细胞活化因子（osteoclast activiating factor,OAF） OAF 最早在 1972 年由 Horton
5、等提出，是指活化的淋巴细胞分泌的一种生物活性因子，具有诱导破骨细胞形成刺激其活性，引起破骨吸收的功能。近年来，免疫学、生物化学的研究表明，OAF 并非单一的物质，而是一组多源性、异质性生物活性因子，包括白细胞介素和肿瘤坏死因子等。 121 白介素 1（IL1）：IL1 是一种多功能的细胞因子，具有广泛的生物学活性，可以促进骨吸收；还可以通过核因子 NF B 发挥其抗破骨细胞凋亡的功能，继而延长了破骨细胞的存活时间2 。 122 白介素 6（IL6）：IL6 可以刺激破骨细胞的分化和生长，提高破骨细胞的活性；同时 IL6 反作用于成骨细胞，使之分泌破骨细胞分化因子（ODF）和护骨素配基（OPGL
6、）等因子来调节破骨细胞的骨吸收作用。123 白介素 11（IL11）：IL11 以旁分泌形式参与破骨细胞的形成。Shinohara 等3发现 IL11 是破骨细胞发育过程中的关键细胞因子之一，它可以通过促进破骨细胞的生成和使成骨细胞介导的类骨质发生退变而增加骨的吸收，但对破骨细胞的迁移和活性并没有作用。 124 白介素 15（IL15）：IL15 在破骨细胞形成早期提高了单核前破骨细胞样细胞的生成，在完全没有基质细胞和巨噬细胞的情况下 IL15可发挥促进破骨细胞生成的活性。 125 转移生长因子 （TGF）：TGF 是一种与表皮生长因子部分同源的多肽，通过与表皮生长因子受体结合促进破骨细胞对骨
7、的吸收，同时也可以刺激早期破骨母细胞的增生。 126 集落刺激因子（CSFs）：CSFs 是一种造血生长因子，能够促进造血祖细胞的生长。目前研究较为清楚的集落刺激因子有巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）和粒巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF） ，在破骨细胞形成过程中起了重要作用。它们能刺激破骨母细胞的分化和增生，是迄今发现的 2 种直接参与破骨细胞分化发育的因子之一。 127 肿瘤坏死因子（TNF）：TNF 通过作用于破骨细胞前体，促进破骨细胞的形成而从引起破骨吸收的作用。 128 破骨细胞分化因子（osteoclast differentiation factor,ODF）：ODF 是迄今为止发
8、现的除 MCSF 外直接参与破骨细胞分化发育的因子。ODF 属于肿瘤坏死因子超家族成员，又被称为RANKL（receptor activator of NF B ligand） 、OPGL（osteoprotegrin ligand）和 TRANCE（TNFrelated activationinduced cytokine） ，成骨细胞和某些基质细胞等表达。以前发现的可促进骨吸收的因子如 1，25（OH）2D3、PTH、IL11 和 TNF 可使ODF 的表达增强4 。ODF 在体外能诱导 OC 的生成，在体内能促进骨吸收。RANKL 主要作用于 OC 的分化末期。RANKL 不但能刺激破骨
9、细胞的分化成熟，还能活化 OC 的功能，是破骨细胞分化成熟和维持功能所需的重要因子。 129 内毒素（LPS）：研究表明 LPS 能影响炎性环境中破骨细胞的分化、成熟和功能的发挥。 1210 神经递质类：体外研究表明血管活性肽（VIP） 、P 物质和降钙素相关基因肽（CGRP）能直接刺激骨吸收。 13 破骨细胞抑制因子 近年来通过对破骨细胞来源、诱导分化和骨吸收机制的分子生物学研究表明：破骨细胞分化因子和破骨细胞抑制因子构成了破骨细胞生成诱导的关键调节通路5 ，在骨吸收和骨形成的平衡方面起到重要的调节作用。 131 白介素 4（IL4）：IL4 由 T 细胞产生，参与免疫与造血过程。在小鼠骨髓
10、细胞与基质细胞共同培养物中，它可以抑制破骨细胞的形成；在骨器官培养物中它可抑制骨吸收，但是在体内对于破骨细胞的生成的详细作用机制仍不是很清楚。 132 白介素 13（IL13）：IL13 和 IL4 抑制破骨细胞形成和骨吸收是因为降低了成骨细胞中还氧合酶 2 依赖性前列腺素合成的结果6 。 133 白介素 18（IL18）：体外试验发现 IL18 可通过影响 T 细胞的功能来抑制破骨细胞的分化，而 T 细胞是通过释放 GMCSF 来促进破骨细胞的分化的，由基质细胞和成骨细胞产生的 IL18 通过提高 OPG 却不提高ODF 的表达而间接抑制破骨细胞的生成。 134 转移生长因子 （transf
11、orming growth factor,TGF）：TGF 是调节骨形成的一种重要的局部生长因子，能通过多种途径来调节骨细胞的功能，是骨修复和发育的重要因子。TGF 具有强的成骨细胞趋化活性，可刺激间充质细胞的增殖与分化，促进成骨细胞、成软骨细胞的增殖及细胞外基质的合成。 135 干扰素（INF）：INF 是破骨细胞形成和骨吸收的抑制剂。但在骨器官培养系中 INF 阻断了 IL1 和 TNF，有促进骨吸收的作用。136 二磷酸盐：二磷酸盐是焦磷酸衍生物，可抑制磷酸钙晶体的形成，延迟其聚集，减缓其溶解。在器官培养系中，在加入破骨细胞之前用二磷酸盐处理骨切片或牙切片可以抑制破骨细胞对骨的吸收；在活
12、体中，二磷酸盐能抑制骨吸收。 137 氮氧化物：氮氧化物是一种多功能信号分子，它能使破骨细胞迅速收缩并脱离骨表面从而抑制骨吸收。 138 骨保护素（Osteoprotegrin,OPG）：OPG 是 1997 年发现的一种蛋白质，具有抑制破骨细胞生成的作用。它与 RANK 结合后便阻止了 RANK与 RANKL 的结合，从而阻碍了破骨细胞的生成。 2 破骨细胞在正畸领域中的实验研究 长期以来，正畸治疗牙牙合畸形的一个突出问题就临床矫治时间长。因此，多年来如何在对牙周膜、牙槽骨、牙根和牙髓无不可逆性损伤的条件下达到较快的牙移动速度，缩短正畸治疗疗程，一直是国内外学者共同关注和潜心研究的课题。当然
13、，影响正畸牙移动速度的因素很多，如患者的年龄、身体状况，加力的时间、大小和频率以及牙槽骨的密度等。虽然影响因素众多，但最终决定牙齿移动速度的是牙槽骨的改建速度，而破骨细胞的骨吸收是牙齿移动的第一步。Klein 和 Raisz7报道了 PGs 通过对破骨细胞起作用而促进骨吸收。Chumbley 和 Tuncay 8，9发现消炎痛一种前列腺素类的拮抗剂，可使猫的牙齿移动速度减慢一半，他们认为在 PGs 牙齿移动过程中起了重要作用。Yamasaki10等在猴的尖牙的远中区域局部注射 PGs，结果发现尖牙远中移动速度提高一倍，并且在大体上没有观察到对牙龈的副作用。Yamasaki11首次将 PGE1
14、应用于临床，他观察了 8 例常规使用方丝弓矫治器的临床病理，发现牙龈局部注射 PGE1 可使尖牙向远中移动的速度提高 0.61 倍，没有发现 PGE1 对牙龈的副作用，但是患者会感觉到轻微的疼痛。Lee12研究发现与局部注射 PGE1 相比，全身给药可引起更为显著的骨吸收。国内张丁等13选取 24 例患者，以对称拔除第一双尖牙的单颌为一个样本，共 30 个样本进行配对实验，在实验侧尖牙远中颊侧粘膜下每周局部注射 02 ml（50 g/ml）PGE1，对照侧注射溶剂，同时远中移动尖牙，8 周后发现试验侧尖牙移动速度比对照侧提高3016%。此外，李东14 ，段银钟等15也发现局部注射 PGE2 可
15、以使家兔正畸牙移动速度加快。侯艳蓉16在兔的下切牙唇侧及远中移行皱襞处，进行牙根深部注射，结果发现注射 IL1 组牙齿移动速度加快，差异有统计学意义。1，25（OH）2D3 是一种脂溶性激素，可直接穿过靶细胞（主要是牙周原始细胞）达到细胞核内，与受体结合，调节改变核内基因，实现原始细胞向破骨细胞分化。TakanoYamamoto17研究了1，25（OH）2D3 对年轻鼠的牙移动速度的影响，发现 108mol/L 组可提高牙齿移动速度 54%。 3 展望 破骨细胞在骨吸收部位的分化和功能受多种因子的调节，调节破骨细胞的局部因子主要来自成骨细胞、基质细胞和骨髓中的免疫细胞，而体内大多数诱导破骨细胞
16、的分化和功能的系统激素和局部因子的调节都是间接机制，它们与成骨/基质细胞上的相应受体结合，激活下游信号使其表达 RANKL，进而调节破骨细胞的分化和功能1820 。RANKL 系众多诱导破骨细胞分化和功能的系统激素和局部因子的终末途径。已有研究证实，RANKL 在正畸牙移动过程的牙槽骨改建中发挥了重要作用，随着对于应用 RANKL 作用机制的进一步认识，其在正畸领域可能会有广阔的应用前景。 参考文献 1 朱汉民.1，25 羟化维生素 D3 和骨质疏松J国外医学内分泌分册，2003，23（2）：119223 2Haynes DR,Athkins GJ,Loric M，et alBidirecti
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