1、前列安栓治疗慢性前列腺炎临床研究作者：何学军,赵晓峰,杨峰涛,佘绍逸,邓汪东【摘要】 目的 评价前列安栓治疗慢性前列腺炎(CP)的有效性及安全性。方法 采用随机、双盲、阳性药对照临床研究方法,通过临床症状、体征、前列腺按摩液(EPS)检查,筛选出 80 例 CP 患者,随机分为试验组(60 例)和对照组(20 例)。试验组应用前列安栓,对照组用野菊花栓,观察2 组患者临床症状、体征、前列腺按摩液(EPS)检查结果、美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数评分(NIH-CPSI)等疗效指标,及血、尿、大便常规和心电图、肝、肾功能、药物不良反应等安全性指标。结果 治疗4 周后,治疗组总有效率为 74
2、.14%,对照组总有效率为 40.0%,治疗组优于对照组(P0.006)。治疗组和对照组临床症状评分、NIH-CPSI 评分比较,差异均有统计学意义(P0.05,P0.01)。2 组治疗前后 EPS 中 WBC 计数比较虽有统计学意义(P0.01),但其下降值差异却无统计学意义(P0.121)。2 组对药物的耐受性差异无统计学意义(P0.269),无严重不良反应事件发生。结论 前列安栓治疗 CP 有效、安全,患者依从性较好。【关键词】 慢性前列腺炎；前列安栓；野菊花栓Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Prosta
3、nt in the treatment of chronic prostatitis. Methods A randomized, double-blind, positive drug-controlled clinical trial method was applied in the study. Through clinical symptoms, signs and expressed prostate secretion (EPS) examination, 80 patients with prostatitis were recruited and randomized int
4、o a trial group (60 cases) and a control group (20 cases). The trial group was treated with Prostant, and the control group was treated with wild chrysanthemum suppository. After screening, treatment and follow-up, in the trial group and the control group, the observation on clinical efficacy and sa
5、fety were evaluated, such as the clinical symptoms, signs, EPS examination, the national institute health-chronic prostatits symptom index (NIH-CPSI) and the blood routine, urine routine, stool routine, the function of liver and kindney, electrocardiograph examination and the side effects. Results A
6、fter 4-week treatment, the total effective rate was 74.14% in the trial group and 40.0% in the control group, the efficacy of Prostant was superior to that of wild chrysanthemum suppository (P0.006). There was significant difference in clinical symptoms and NIH-CPSI between pre-treatment and post-tr
7、eatment in the trial group and the control group (P0.05, P0.01). Though there was remarkable difference between pre-treatment and post-treatment in WBC count in the EPS (P0.01), no difference in decrease value of two groups (P0.121). The tolerance to Prostant and wild chrysanthemum suppository showe
8、d no significant difference (P0.269), and no serious side effects were recorded. Conclusion Prostant is effective and safe in treating chronic prostatitis and has good compliance.Key words：chronic prostatitis；Prostant；wild chrysanthemum suppository慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是泌尿外科门诊最常见的慢性疾病之一,其发生率
9、仅次于前列腺癌和良性前列腺增生症(BPH),占泌尿外科门诊患者的 8%25%1。男性一生中曾经出现过 CP 症状者约占50%,复发率为 20%50%2。其病因和发病机理目前尚不完全清楚,因症状多变,诊断与治疗虽有进步,但治疗效果一直不甚满意,且易合并男性不育和性功能障碍,对生活质量的影响已与不稳定心绞痛、心肌梗死或活跃Crohns 病相提并论3-4,而精神方面的损害比严重的糖尿病或慢性心力衰竭更严重。前列安栓目前已广泛用于 CP 的治疗,并取得了一定疗效。为进一步评价前列安栓治疗 CP 的有效性和安全性,2007 年 10 月2008 年 10 月,我们对 80 例 CP 患者行前列安栓随机、
10、双盲、阳性药对照临床试验,现报道如下。1 资料与方法1.1 试验设计采用随机、双盲、阳性药平行对照临床试验设计。根据类同可比、公认有效的原则,试验药为前列安栓(每粒重 2 g,丽珠集团丽珠制药厂,国药准字：Z10980066),选野菊花栓(每粒重 2.4 g,北京双吉制药有限公司,国药准字：Z11020690)为阳性对照药,外形、包装与前列安栓无显著差别。入选病例总数 80 例,按盲码进行药品编码,随机分为试疗组 60 例,对照组20 例,最终揭盲。1.2 病例选择1.2.1 诊断标准 症状。分为两类,一为下尿路刺激症状,二为炎性反应或反射性疼痛症状。表现为尿频、尿急、尿痛,尿不尽感,尿道灼热
11、,尿道口滴白,会阴部、外生殖器区、下腹部、耻骨上区、腰骶及肛周坠胀、疼痛。前列腺触诊。质地：腺体饱满,或软硬不均,或有炎性结节,或质地较韧。压痛：可有局限性压痛。大小：可增大、正常或缩小。前列腺液(EPS)镜检。400 倍镜下白细胞(WBC)10 个/视野；卵磷脂小体减少或消失。超声波检查。声像图明显异常：表现为前列腺大小正常或缩小,内部回声不均,可见增强的光斑及结节回声,被膜回声增强、增厚、粗糙；声像图轻度异常：表现为前列腺大小正常或稍增大,内部回声稍强或稍弱,被膜回声欠清晰。凡具备、项即可诊断,项入组时选做。1.2.2 纳入标准 符合 CP 诊断标准者；签署知情同意书；病程超过 3 个月；
12、年龄1850 岁；就诊前已进行治疗者至少停止使用所有治疗慢性前列腺炎的相关中、西药 2 周后方可纳入研究。1.2.3 排除标准 不符合 CP 诊断标准；年龄在 18 岁以下或 50 岁以上；病程 3 个月以下者；急性前列腺炎患者；良性前列腺增生症、前列腺肿瘤、神经源性膀胱功能障碍、尿道畸形或狭窄、严重神经官能症患者；泌尿系感染、尿道炎患者；严重肛门、直肠疾病患者；以局部疼痛为主要表现者应排除下腹、会阴、腰骶等部位的其他疾病；合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者,精神病患者；受试者正同时参加其他药物临床试验或正使用与试验药相类似治疗作用的药物者；受试者不愿意参加试验或因不能禁
13、酒、忌辛辣饮食等而不能配合治疗者；肝、肾功能检查结果超过正常值上限 2 倍者。1.3 治疗方案试验组：前列安栓,每次 1 粒,每日 1 次,将药栓置入肛门内 34 cm,每晚睡前使用。对照组：野菊花栓,方法同前列安栓。2 组疗程均为 28 d。1.4 观察指标1.4.1 安全性指标 一般体检项目：血压、心率、呼吸、体温等；血、尿、大便常规检查；心电图、肝功能、肾功能检查；可能出现的不良反应,包括不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度、处理方法。1.4.2 主要疗效性指标 美国国立卫生研究院创立的慢性前列腺炎症状量表(NIH-CPSI,NIH-Chronic Prostatitis Symp
14、tom Index)评分5；CP 临床相关症状(尿频、尿急、尿痛,会阴部及肛门周围坠胀或疼痛；次要症状,如尿道灼热、尿道滴白、尿后滴沥、阴囊潮湿等)评分；EPS 镜检。1.5 疗效标准痊愈：临床症状评分较治疗前减少95%；前列腺压痛消失,质地正常或接近正常；EPS 检查连续 2 次以上正常。显效：临床症状评分较治疗前减少60%；前列腺压痛、质地明显改善；EPS 检查连续 2 次以上 WBC计数较治疗前减少60%。有效：临床症状评分较治疗前减少30%；前列腺压痛、质地有所改善；EPS 检查连续 2 次以上 WBC 计数较治疗前减少30%。无效：临床症状评分较治疗前减少30%；前列腺压痛、质地无改
15、善；EPS 检查连续 2 次以上 WBC 计数较治疗前减少30%。1.6 安全性评价分 4 级。1 级：安全,无任何不良反应,安全性指标检查无异常；2 级：比较安全,有轻度不良反应,不需任何处理可继续给药,安全性指标检查无异常；3 级：有安全性问题,有中等程度不良反应,或安全性指标检查有轻度异常；4 级：因严重不良反应中止试验,或安全性指标检查明显异常。1.7 操作流程(见表 1)表 1 试验操作流程（略）1.8 统计学方法所有数据采用 SPSS13.0 统计软件进行分析。计数资料采用 2 检验,计量资料采用配对 t 检验及两样本均数差别的 t 检验,等级资料用 Wilcoxon秩和检验及 F
16、ishers Exact Test 检验。P0.05 表示有统计学意义。2 结果2.1 总疗效比较试验组有 2 例因肛门不适、腹泻,第 2 周随访后退出试验,而予以剔除,不计入统计。2 组比较,经 2 检验,总有效率 27.658,P0.006,差异有统计学意义；总显效率 22.715,P0.099,差异无统计学意义。见表 2。表 2 2 组 CP 患者疗效比较(略)2.2 慢性前列腺炎症状量表、临床症状评分比较试验结束时,2 组 NIH-CPSI 评分、临床症状评分治疗前后比较,经配对样本 t 检验,P0.01。组间比较,经两样本均数差别 t 检验,P0.050.01,说明试验组疗效优于对照
17、组。见表 3。表 3 2 组 CP 患者NIH-CPSI、临床症状评分比较(略)2.3 前列腺液中白细胞计数比较2 组 EPS 中 WBC 计数治疗前后比较,经 Wilcoxon 配对秩和检验,试验组 P0.001,对照组 P0.004,差异有统计学意义,见表 4。但 2 组治疗后EPS 中 WBC 计数级数变化值经 Fishers Exact Test 检验,P0.121,差异无统计学意义,见表 5。表 4 2 组 CP 患者治疗前后 EPS 中 WBC 计数比较，表 5 2 组 CP 患者治疗后 EPS 中 WBC 计数级数变化比较（略） 。2.4 对心、肝、肾功能的影响及不良反应观察病例
18、中,治疗后心电图及肝、肾功能检查,一般体检项目,血、尿常规检查等各项检查指标均在正常范围,说明该药对心、肝、肾及造血系统等无毒副作用。有 10 例患者出现不良反应,其中试验组 6 例(肛门不适 3 例,腹泻 1例,二者兼有 2 例)；对照组 4 例(肛门不适 2 例,腹泻 1 例,二者兼有 1 例),2 组间比较,经 Fishers Exact Test 检验,无统计学意义(P0.269)。患者均为 1 级或 2 级不良反应,程度较轻,可以耐受。3 讨论前列安栓主要由黄柏、虎杖、栀子、泽兰、大黄等组成,盐酸小檗碱是黄柏的有效成分。容氏6采用高效液相色谱法测定 4 批前列安栓(2 g/粒)中盐酸
19、小檗碱含量,分别为 22.3、20.2、19.8、21.3 mg/粒。经大肠杆菌造大鼠细菌性前列腺炎模型、角叉菜胶造大鼠 CP 模型及病理检查、丙酸睾丸素造大鼠前列腺增生模型等药理实验,表明前列安栓对大鼠细菌性及非细菌性前列腺炎有明显治疗作用；能明显提高热板小鼠的痛阈值、减少醋酸致痛小鼠的扭体次数、抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀、抑制慢性肉芽肿的增生；体外试验表明其对多种细菌有不同程度的抑菌作用；明显增加小鼠网状内皮系统吞噬功能,提示具有提高非特异性免疫功能的作用。研究表明,前列安栓可抑制环氧化酶-2 的转录活性,阻断炎性介质形成,减少组织间炎性细胞浸润,能消退炎症,减轻尿道阻力,从而缓解前列腺炎
20、症状7。林氏等8采用放射性核素示踪法,以前列安栓的质控成分 3H-盐酸小檗碱作为示踪物,发现药物经直肠吸收十分迅速,能够穿透前列腺包膜,给药后 5 min 即可在血液及靶器官前列腺中测得放射性,且药物在前列腺中的浓度高于其他组织,至 24 h 仍维持一定水平,其内的药物放射性在 24 h 内均高于腹主动脉血中的药物放射性,说明前列安栓的有效成分在前列腺的富集浓度高。同时,由于直肠给药方便,可减少注射或口服给药的不便及不良反应的发生。本临床观察结果显示,试验组的总有效率明显优于对照组,但总显效率仍然较低,仅 34.48%,与对照组比较无统计学意义。此外,参加本试验的患者多为较顽固的 CP,72.
21、5%(58/80)的患者曾接受过一种或多种治疗均无效,其中绝大多数曾接受过一种以上的抗生素治疗,部分患者接受过 受体阻滞剂、植物制剂、中药制剂、前列腺穿刺注射及理疗等治疗。为了对 CP 的临床症状进行客观准确的评价,我们不仅采用临床症状评分,还应用 NIH-CPSI 进行症状评估。NIH-CPSI 可以用来研究前列腺炎的重要症状：疼痛与不适(部位、严重性和频度)、排尿异常(排尿刺激症状和阻塞症状)和症状严重程度、对生活质量的影响,一共有 9 个问题,简单快捷、易为患者接受,并具有稳定性、可重复性、高度的辨别性和一定的心理测试性质,将患者的主观症状较细致地量化,进行治疗前后及组间比较来评价疗效9
22、。试验组与对照组比较,症状评分及 NIH-CPSI 评分治疗前后及组间差值有统计学意义,说明前列安栓疗效优于对照组,能明显改善 CP 的症状。试验组和对照组 EPS 中 WBC 计数治疗前后比较虽有统计学意义,但 2组治疗后 EPS 中 WBC 计数级数下降值差异无统计学意义,说明前列安栓对改善 EPS 的 WBC 计数有一定的作用,但其改善程度较对照组无明显差别。近年来的研究结果表明,EPS 中的 WBC 可能与 CP 临床症状和体征无显著相关性,对于选择治疗方法和估计预后也可能没有太大的帮助10,这与本研究结果相符。对 CP 患者 EPS 中的 WBC 的意义有待进一步研究。整个观察中有 10 例患者发生与药物相关的不良反应,2 组比较无统计学意义,无 3 级或 4 级较严重的不良反应发生,显示患者使用前列安栓具有良好的耐受性。在使用栓剂之后出现轻度肛门不适或腹泻,未停药自行缓解,这可能是因为水溶性的栓剂吸收水分后对肛门产生物理刺激,而与前列安栓药物成分本身关系不大。大多数患者在改进用药方法(如塞入肛门更深一些、栓剂上涂油等)或坚持用药一段时间之后不良反应消失。本临床试验结果表明,前列安栓治疗 CP 疗效肯定,可明显改善临床症
