1、危重病人抗凝治疗评估与实施,安徽医科大学第一附属医院纪宗淑,哪些病人治疗涉及抗凝？,房颤ACS脑梗塞DICVTE: DVT、PTECRRT血流动力学检测技术围手术期抗凝药物的调整,重症患者治疗的新模式,“监测-治疗-监测-治疗”滴定性的目标性治疗 通过连续性的监测患者对治疗的反应性，不断调整治疗方案，以达到治疗目标,抗凝的滴定性目标性治疗,评估：需不需要抗凝治疗？ 有无禁忌症？抗凝治疗的实施 应用时机 选择药物及剂量 监测治疗效果：临床及实验室指标 有无治疗并发症调整治疗 ：动态连续治疗目标,Who When : timing Which What dose,How ?,危重病人抗凝治疗评估与
2、实施,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,血小板无法修复大损伤,血小板体积小，凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的，之后变得疏松不稳定血小板为凝血因子提供反应平台 初步止血 继发凝血,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小
3、板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂,促凝机制,内源性（接触因子）途径,外源性（组织因子）途径,三大天然抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激
4、活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,抗凝血药的种类,间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素 与抗凝血酶结合低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奥米沙班水蛭素、比伐卢定阿加曲班（诺保思泰）维生素K抑制剂华法林,肝素,起效快，抗凝作用强需要严格监测凝血指标主要副作用：出血（约5-20%） 肝素诱发血小板减少综合症（HIT）（约5-10%）监测指标激活的部分凝血活酶时间（APTT
5、）:延长1.52.5倍活化凝血时间（ACT）：在体外循环中360-450抗凝血酶（AT：A）BPC,根据APTT结果调整静脉肝素剂量的方法,最初24h每4-6h测定，达到稳定水平后，每天测定,过量可用鱼精蛋白中和,低分子肝素（LMWH）,按体重给药一般不需要检测APTT和调整剂量 过度肥胖 孕妇 出血风险高 肾功能不全（Ccr30ml/min) 用量大57天内无需监测BPC,检测血浆抗Xa因子活性(0.5-1.5U/ml),口服抗凝剂,华法林 需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括VTE的预防、房颤血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等血浆凝血酶原时间（PT）：正常对照的1.
6、52.5倍国际标准化比率（INR）：2.03.0达到治疗水平前，每日测定INR ；其后2周每周监测23次，若行长期治疗，约每4周测定INR作用能被vitk1拮抗,直接凝血酶抑制剂（DTI）,不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶。 不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响他的活性，抗凝效果不会因患者的不同发生变化，对凝血功能监测要求不高不会引起血小板减少是目前治疗HIT的首选药物,几种抗凝剂特性比较,肝素 LMWH 阿加曲班 水蛭素 抑制凝血酶 间接 间接 直接 直接分子量约 12000 500 509 700结合速度 快 慢 快 慢结合方式 不可逆 不可逆 可
7、逆 不可逆作用强度 + + +剂量反应曲线 很快 缓慢 缓慢 缓慢半衰期 受量影响 110分 15-30分 ?抑制栓中凝血酶 0 0 + 抗栓作用 + + + + 出血倾向 + + + +,血栓与止血学 2007,其他抗凝药物,ecombinant activated protein C (rAPC)plasma-derived antithrombin concentrates recombinant tissue factor pathway inhibitor (rTFPI)thrombomodulin improvement of laboratory parametersshorte
8、ning of the duration of DICimprovement in organ function and survival rates,我们的关注,DVT PTEDICCRRT围手术期,VTE,DVT及PTE的抗凝治疗,DVT预防,静脉血液瘀滞静脉系统内皮损伤血液高凝状态 高龄、既往DVT 病史或DVT 家族史、恶性肿瘤、严重创伤、脓毒症、急性生理和慢性健康评分（APACHE）12分、手术（尤其急诊手术）、转入ICU 前住院时间长、制动、机械通气、留置中心静脉（尤其股静脉）导管、血液净化治疗、使用肌松和镇静药物、应用缩血管药物、输注血小板和血栓预防失败,强调预防！,一般预防机械
9、预防药物预防,DVT预防,对于存在高出血风险的ICU 病人，应采用机械方法预防DVT（推荐级别：1B）一旦高出血风险降低，应开始药物预防或联合机械预防方法（推荐级别：1C）对于存在中度DVT 风险并除外高出血风险的ICU 病人，应采用LMWH 或UFH 预防（推荐级别：1A）对于存在DVT 高风险的ICU 病人，宜采用LMWH预防（推荐级别：2B）在应用UFH 的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班 华法林是是DVT 长期抗凝治疗的主要药物，不用于ICU 病人急
10、性期DVT的预防。,ICU病人深静脉血栓形成预防指南-2009,DVT预防,Critically Ill PatientsIn critically ill patients, we suggest against routine ultrasound screening for DVT(Grade 2C) .For critically ill patients, we suggest using LMWH or LDUH thromboprophylaxis over no prophylaxis(Grade 2C) .For critically ill patients who are
11、 bleeding, or are at high risk for major bleeding, we suggest mechanical thromboprophylaxis with GCS(Grade 2C) or IPC(Grade 2C) until the bleeding risk decreases, rather than no mechanical thromboprophylaxis. When bleeding risk decreases, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis be substitut
12、ed for mechanical thromboprophylaxis(Grade 2C) .,DVT抗凝治疗,抗凝治疗是最基本的治疗手段适应证： （1）临床表现和实验室检查一旦怀疑 VTE，应立即使用肝素抗凝治疗，而不能待确定诊断 （2）已确诊的静脉血栓形成禁忌证：严重出血素质、严重肝肾功能不全、恶性高血压、两周内曾行大手术尤其颅内或眼科手术、近 23 个月曾发生脑出血及高度过敏的人起始应用UFH 或LMWH，序贯华法林36 个月，并须根据国际标准化比值（INR）调节华法林的剂量,DVT抗凝治疗,抗凝治疗的疗程对有症状的小腿 DVT， 疗程 612 周左右由于术后或某些内科疾病， 导致的下
13、肢近端 DVT，在危险因素去除后再继续抗凝 36 个月没有明确原因的（特发性）DVT，疗程需 6 个月或更长复发性 DVT， 或危险因素持续存在如恶性肿瘤、 易栓症、 抗心磷脂酶抗体综合征或因子缺乏、慢性栓塞性肺动脉高压、深静脉血栓后综合征、下腔静脉滤器置放后均应终身抗凝,PTE的治疗流程,溶栓期间勿同时抗凝。溶栓治疗结束后，监测APTT，当其低于正常值2倍，应重新开始规范抗凝治疗,确诊PTE,抗凝禁忌,无抗凝禁忌,抗凝治疗,是否血流动力学不稳定,液体治疗、升压,溶栓禁忌,考虑外科手术,无溶栓禁忌,溶栓治疗,心脏超声显示右心功能不全,下腔静脉滤器,抗凝治疗安全时，予抗凝并考虑解除滤器,是,否,
14、考虑,PTE的抗凝治疗,适应证： 不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性 PTE 和非近端肢体 DVT，对于临床或实验室检查高度疑诊 PTE 而尚无确诊者，或已经确诊 DVT 但尚未治疗者，如无抗凝治疗禁忌证，均应立即开始抗凝治疗，同时进行下一步的确诊检查禁忌证： 活动性岀血、凝血机制障碍、血小板减少、严重的未控制的高血压、严重肝肾功能不全及近期手术史、妊娠头 3 个月以及产前 6 周、亚急性细菌性心内膜炎、心包渗出、动脉瘤 当确诊有急性PTE 时，上述情况大多数属于相对禁忌证,VTE肝素抗凝剂量,DIC的抗凝治疗,DIC,2001 年国际血栓止血学会 DIC 专业委员会将 DIC 重新定义为：
15、DIC 是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征,Conditions associated with DIC,DIC,来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭对凝血的影响是从高凝开始，持续的高凝造成凝血物质耗竭，发生血液低凝被称作“消耗性凝血病”实验室指标： 凝血因子减少：BPC、Fig、出凝血时间 继发纤溶：FDP、D 二聚体、3P实验,DIC的治疗,去除病因及诱因-最根本有效的治疗抗凝治疗-阻断病理过程补充被消耗的凝血物质：血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原DIC时存在纤溶亢进的证据，但不主张进行抗纤溶的治疗，因为与大量产生的纤维蛋白
16、血栓相比，患者的纤溶能力实际上不足脏器功能支持评估实验室指标并调整治疗方案,DIC抗凝治疗,原则：早期应用，疗程足肝素仍是首选近年主张低剂量：成人6000-12000U/d，约300-600U/h，连续静滴，直至DIC完全控制常规检测APTT，维持其在正常对照1.5-2.5倍每8h复查实验室指标，评估疗效并调整治疗方案,DIC results in microvascular thrombosis, hypoperfusion, and subsequent multiple organ failure and death,Who ? Timing?,弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2
17、012年版) 中华医学会血液学分会血栓与止血学组2011 SISET 意大利弥散性血管内凝血诊断和治疗指南 意大利血瘀血栓学会(SISET, Italian Society for Haemostasis and Thrombosis)2009 BCSH 弥散性血管内凝血的诊断和治疗指南 英国血液学标准委员会(BCSH, British Committee for Standards in Haematology)2009 日本弥散性血管内凝血治疗专家共识 2001 ISTH 科学与标准委员会通信：对弥散性血管内凝血的定义、临床与实验室标准及评分系统的意见 国际血栓与止血学会(ISTH,Int
18、ernational Society on Thrombosis and Haemostasis),ISTH评分,在血栓形成为主要矛盾的DIC患者，如动脉或静脉血栓形成，末端缺血所致的暴发性紫癜或皮肤血管梗死等应使用治疗剂量肝素在血栓与出血危险共存的患者，应连续输注UFH 10U/kg.h在重症或无出血的DIC患者，推荐使用预防剂量的UFH或LMWH，以预防静脉血栓形成,DIC抗凝治疗,In patients with DIC we do not suggest the use of unfractionated heparin (UFH) except for thromboembolic
19、prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleeding (grade D)In patients with DIC we do not suggest the use of low-molecularweight heparin (LMWH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleeding (grade D),Diagnosis and treatment of disse
20、minated intravascular coagulation: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET),DIC抗凝治疗,DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，一般连用35 d。适应证：DIC早期(高凝期)血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰竭)明显者消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用除外原发病因素，顽固性休克不能纠正者禁忌证：手术后或损伤创面未经良好止
21、血者近期有严重的活动性出血蛇毒所致DIC严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者,DIC抗凝治疗,DIC抗凝,出血,血栓形成,小剂量肝素 （ 5-10U/kg.h）,高凝,CRRT的抗凝,CRRT抗凝策略,评估无出血风险有出血风险高出血风险,策略 监测全身抗凝：肝素/低分子肝素局部抗凝 肝素/鱼精蛋白 枸橼酸/钙剂 无抗凝,全身抗凝,普通肝素 CVVH: 负荷剂量 10003000IU 静注，维持剂量 515IU/kg.h 血液灌流： 负荷剂量 30006000IU 静注，维持剂量 1020IU/kg.h 每 46h 监测 APTT，据此调整普通肝素用量 一般将APTT 维持在正常值的 2倍左右低分子
22、肝素 首次525IU/kg，持续静脉维持量510IU/kg.h，有条件检测抗 X a 活性，需维持在 0.25-0.35IU/ml,局部抗凝,普通肝素法 在滤器前持续输注普通肝素，并在滤器后以 1 mg鱼精蛋白比 100130 U 普通肝素的比例持续输注鱼精蛋白中和肝素，并根据 ACT 监测调整用量柠檬酸盐法 一般采用柠檬酸三钠溶液，以 4060 mmol/h 滤器前输入，同时在滤器后补充氯化钙或葡萄糖酸钙溶液， 根据滤器后血液的离子钙浓度监测决定钙溶液用量， 将滤器后离子钙浓度保持在 0.30.4mmol/L，血清离子钙维持于0.91.2mmol/L,体外抗凝，出血风险更少生物相容性好无肝素
23、相关性白细胞、血小板降低,顽固性低氧血症和肝损害不易应用,无抗凝,采用下述措施减少管路内凝血 预冲液加入 500020000 单位的肝素治疗过程中，以生理盐水冲管路，每 1h 一次，每次 100ml，但应注意无菌操作，防止外源性感染减少血泵停止时间和次数尽可能避免管路中进入空气保证充足的血流量，尽量避免抽吸现象的发生提高血流速度（200300ml/min）尽可能选用生物相容性好的滤膜,围手术期抗凝药物应用,术前：若非急诊手术，多数患者一般术前5 d停用华法林血栓栓塞风险较低-可不采用肝素桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围(INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(12 mg)维生素K，使INR尽快恢复正常术后：根据手术出血的情况，在术后1224 h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48-72 h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗,华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013,危重病抗凝治疗,是否抗凝，权衡利弊：出血/血栓 密切监测 在危重病救治过程中，强调预防,Thanks for your attention,
