1、第30章 甲状腺激素和抗甲状腺药Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs,中南大学药学院药理学系,张晓杰,讲授内容,一、甲状腺激素二、抗甲状腺药 1、硫脲类 2、大剂量碘及碘化物 3、放射性碘 4、受体阻断药,甲状腺,甲状腺,组织结构,被膜/间质 （结缔组织）,滤泡滤泡旁细胞,实质：分多个小叶,滤泡 follicle,形态,组成,滤泡腔,内含胶质，切片上呈均质状、嗜酸性、为甲状腺球蛋白,一般结构,大小不等、圆/椭圆/不规则,滤泡上皮 follicular epithelium,立方形/随功能状态变高或变低,甲亢,甲低,地甲,甲状腺激素异常引起的临床疾病,甲亢
2、症状,Graves病眼突重症患者,眶周明显水肿，球结膜充血，眼球突出，眼球向上、向两侧活动明显受限，视力下降,正常人,Gravers病轻度眼突患者眼球突出，虹膜上下白巩膜显露，眶周轻度水肿,甲亢,图示甲亢引起的突眼（左图），以及治疗后（右图）,甲状腺激素异常引起的临床疾病,单纯性甲状腺肿,药用甲状腺激素来源： 1、天然提取：甲状腺片2、人工合成：碘赛罗宁 (T3) 左甲状腺素(T4),甲状腺激素,包括： 甲状腺素(四碘甲状腺原氨酸,T4) 三碘甲状腺原氨酸(T3)原料： 酪氨酸-人体自行合成 碘-食物供应,甲状腺激素分子结构,甲状腺激素分子结构,图30-2. 甲状腺激素合成和释放过程,碘的摄取
3、,碘化与耦联,胞饮与分泌,溶酶体,吞噬体,内质网,MITDIT,T3T4,I-,I-,I-,蛋白水解酶,甲状腺过氧化物酶 +H2O2,滤泡腔,滤泡细胞,血浆,蛋白合成,甲状腺激素合成 贮存 分泌,T3,T4,甲状腺激素合成 贮存 分泌 运输 代谢 调节,图30-3. 下丘脑及脑垂体对甲状腺功能的调节,T3,T4,靶细胞,甲状腺,腺垂体,下丘脑,血浆,甲状腺激素生理作用及药理作用,正常人每日分泌T4 75g T3 25g,可调节几种生长因子的合成和分泌：生长介素、上皮生长因子、神经生长因子,促进物质氧化，增加氧耗，提高BMR,1） 糖代：促进糖吸收促进糖原分解 、糖异生，糖耐量降低，血糖可诱发和
4、加重糖尿病。2） 脂代：增强脂肪酶活性，非酯化脂肪酸水平促进胆固醇转化为胆酸由胆汁排出。,甲状腺激素生理作用及药理作用,3)水代谢：促进淋巴循环甲低时，粘液性水肿,甲状腺激素生理作用及药理作用,正常,甲亢,甲减,生长发育,基础代谢,神经系统,主要影响脑 长骨,提高代谢率耗氧产热,维持中枢神经交感神经兴奋性,怕热多汗,神经过敏急躁易怒,呆小病：智力低下 四肢短小,怕冷少汗,表情淡漠 行动迟缓反应迟钝 记忆减退,心血管系统,提高对儿茶酚胺敏感性,甲亢性心脏病,甲状腺激素生理作用及药理作用,甲状腺激素作用机制,核受体介导,诱导特异蛋白质的合成,T3与核内受体结合,激活靶基因,启动mRNA转录,产生生
5、物效应,甲状腺激素体内过程,口服、生物利用度 T4:50-70% T3:90-95%,血浆蛋白结合率高，T3游离量为T4的10倍T3作用快而强，t1/2为2天，维持短T4作用慢而弱，t1/2为5天，维持时间长,与葡萄糖醛酸或硫酸结合 经肾排泄,肝、肾线粒体内脱碘失活,吸收,分布,排泄,生物转化,甲状腺激素临床应用及不良反应,1、呆小病 (cretinism)胎儿或幼儿:小剂量开始，逐渐增加，症状缓解后改用维持量，终身治疗,毛发稀疏、眼距宽，眼睑裂小，鼻根低平，唇厚，舌大宽常伸出在唇间形成典型面容,智力迟钝,生长发育迟缓,基础代谢率低下,克汀病治疗和预防,关键是预防做好孕期保健：孕期避免感染和服
6、用抗甲状腺药物。在甲状腺肿流行区用碘化食盐。在妊娠早期补充足够的碘,有资料表明，一个月内治疗一般无智能落后，三个月内治疗，25%的患儿智商有不同程度的降低，如果6个月以后才开始治疗，有50%的患儿智能将受到影响。在很多国家，呆小病的筛查已成为法规，每个新生儿必须接受呆小病的检查。我国目前法定的筛查病种有苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下及听力障碍,甲状腺激素临床应用及不良反应,2、黏液性水肿(myxedema) 垂体功能低下：宜先给糖皮质激素，再用甲状腺制剂。 黏液性水肿昏迷：静注大剂量T3，同时给予氢化可的松; 如无静脉注射制剂，也可用T3片剂研碎后加水鼻饲。,甲状腺激素临床应用及不良反应,3
7、、单纯性甲状腺肿(simple goiter)口服甲状腺片，可补充内源性T4及T3的不足，抑制TSH过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大缺碘所致者常与碘剂合用,不良反应,过量时甲状腺功能亢进症状： 心悸，手震颤，多汗，兴奋，失眠， 重者呕吐，腹泻，发热，体重减轻； 可诱发心绞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受体阻断剂对抗，并停用甲状腺激素甲状腺素可通过胎盘和进入乳汁，妊娠和哺乳期应慎用,案例1,患者，女，62岁，有甲状腺功能减退症（甲减）病史7年，出现粘液性水肿2年，一直用左甲状腺素进行替代治疗。近因肺部严重感染病情加重，出现畏寒、乏力、嗜睡，进而呼吸浅慢，呼之不应，遂就诊。 体查：体温35度，脉搏5
8、5次/分，血压90/60mmHg，腱反射消失，昏迷。,诊断：甲减合并粘液性水肿昏迷。经用三碘甲状腺原氨酸、氢化可的松、青霉素等药综合治疗，同时采取保暖、给氧、补液、升压等对症处理后病情缓解,案例1分析,甲状腺激素在维持机体内环境稳定方面起着重要作用。甲减时需采用甲状腺激素长期替代治疗感染、外伤等应激状态易诱发黏液性水肿昏迷T3起效快，作用强，能及时补充体内甲状腺激素的不足同时应用氢化可的松、青霉素有利于提高机体应激能力并抗感染,抗甲状腺药(Antithyroid Drugs),硫脲类：直接抑制甲状腺激素合成 大剂量碘剂：减少甲状腺激素合成和释放 放射性碘：利用射线破坏腺体组织 辅助治疗药物：不
9、影响甲状腺激素生成， 但可减轻甲亢症状。,用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称抗甲状腺药,抗甲状腺药 硫脲类(Thioureas)1,药物：,硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶, 丙硫氧嘧啶（PTU),咪唑类：甲巯咪唑 ，卡比马唑,抗甲状腺药 硫脲类(Thioureas)1,特点:,对已合成的甲状腺激素无效：症状改善需2-3周，BMR在1-2个月后才能恢复正常,【作用机制】1.抑制甲状腺激素的合成： 作为过氧化物酶(TPO)的底物被碘化碘与TG结合 抑制过氧化物酶活性碘活化酪氨酸碘化及偶联T3和T4生成,PTU重症甲状腺危象时首选辅助药,2. 免疫抑制作用 血中甲状腺刺激性免疫球蛋白水平下
10、降对甲亢病因有一定治疗作用,3. 丙硫氧嘧啶（PTU)阻碍T4在外周脱碘转化为T3，作用快,【体内过程】1、口服吸收迅速：2h血浓度达峰值；2、生物利用度(80%)与蛋白结合率均高(75%)；3、分布广，以甲状腺浓集较多；易进入乳汁和胎盘；4、肝代谢，作用维持短，一次给药6-8h，须8h给药一次。,抗甲状腺药 硫脲类2,【临床应用】1、甲亢内科治疗： 轻症、儿童、青少年、老人等不宜手术和放射性碘治疗的患者，连续用药1年半以上 放射性碘治疗的辅助治疗。2、甲亢术前准备： 使甲状腺功能控制在正常水平，减少麻醉和手术合并症，及术后发生甲状腺危象。 易致腺体增生，手术易出血术前710天加服大剂量碘剂,
11、使腺体缩小、变韧，以利手术,出血,用丙硫氧嘧啶大剂量800-1000mg/日 1周,大剂量碘 综合措施 冬眠合剂 受体阻断药等,3.甲状腺危象,抗甲状腺药 硫脲类3,某些诱因（感染、外伤、精神因素）使甲状腺激素大量释放入血，可出现高热、焦虑、虚脱、心力衰竭、肺水肿等急性征候群。,治疗措施,抗甲状腺药 硫脲类3,【不良反应】发生率312%。丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑少；甲硫氧嘧啶较多1、消化道反应：厌食，呕吐，腹痛，腹泻。2、过敏反应：皮疹，瘙痒，发热，少数可见剥脱性皮炎3、白细胞减少(常见）和粒细胞缺乏（严重）4、甲状腺肿或甲状腺功能减退,抗甲状腺药 大剂量碘化物1,碘和碘化物是治疗甲状腺疾病最古老
12、的药物不同剂量碘化物对甲状腺功能有不同的影响,抗甲状腺药 大剂量碘化物1,作用机制,碘化物有限制自身转运能力,大剂量碘迅速引起T3、T4 合成减少（ Wolff-Chaikoff效应）血中高浓度碘抑制甲状腺激素释放，作用迅速而显著抑制TSH使甲状腺腺体增生的作用,药 物,复方碘溶液碘化钾,抗甲状腺药 大剂量碘化物2,作用特点,作用快，10-15天达最大效应使腺体缩小变硬，血管减少.不能单独用于甲亢内科治疗,思考： 大剂量碘剂为什么起效快而强，而疗效不持久且不能长时间使用？,连续应用2周后发生脱逸I摄取胞内I浓度失去抑制甲状腺素合成效应复发或加剧。,抗甲状腺药 大剂量碘化物3,临床应用,术前准备
13、术前二周加用复方碘溶液（Lugols Solution）甲状腺危象的抢救将碘化物加入10%葡萄糖溶液中静滴。配合用PTU、普奈洛尔等药物,碘缺乏病防治：缺碘地区食盐加碘防治单纯性甲状腺肿早期患者：口服碘化钾或复方碘溶液,不良反应,过敏反应发热、皮疹、血管神经性水肿、上呼吸道水肿及严重喉头水肿，用药几小时内发生。慢性碘中毒：口腔及喉烧灼感、唾液分泌、眼刺激症状等诱发甲状腺功能紊乱：长期应用可诱发甲亢。 （可通过胎盘或进入乳汁，孕妇、乳母慎用）,抗甲状腺药 大剂量碘化物3,抗甲状腺药 放射性碘131I,【化学】临床应用的放射性碘是131I，t1/2为8.1天。【药理作用】1、甲状腺高度摄碘131I
14、被甲状腺浓集可产生射线(占99%)在组织射程仅2mm破坏甲状腺实质, 而很少波及周围组织类似甲状腺次全切手术2、131I也可产生少量射线(占1%)可在体外测得作甲状腺摄碘功能测定用。,抗甲状腺药 放射性碘131I,【临床应用】1、治疗甲状腺功能亢进症： 1）用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者,治愈率达到85%-90%，复发率低 2)须严格掌握适应症 20岁、孕妇乳母及肾功不良者不宜应用。2、甲状腺摄碘功能测定： 甲亢时摄碘率较高，且摄碘高峰时间前移； 甲状腺功能减退病人与此相反,摄碘最高不超过15%，高峰在24h以后,抗甲状腺药 放射性碘131I,不良反应早期反应：皮疹、暂时性甲亢加
15、重憋气及甲状腺部位疼痛等。由于腺体破坏，使甲状腺激素大量释放入血发生甲状腺危象永久性甲状腺机能减退(10%) 因剂量过大在数月或十余年后发生永久性的甲状腺功能减退,抗甲状腺药 受体阻断药,1、阻断-受体，改善甲亢症状： 可控制甲亢病人交感-肾上腺系统兴奋所致心率加快，心收缩力增强等症状，不干扰硫脲类对甲状腺的作用，作用迅速，但单用时作用有限，若与硫脲类合用则疗效迅速而显著。2、适当减少甲状腺激素的分泌： 抑制5-脱碘酶和5-脱碘酶，减少外周T4生成T3,【药理作用】,【临床应用】1、控制甲亢症状： 在硫脲类、放射性碘等疗效尚未显现前用作辅助治疗 甲状腺危象时静脉注射能帮助病人度过危险 对不能作
16、其它治疗的甲亢病人也可用之。,【临床应用】2. 甲状腺手术前准备： 术前用可使腺体不大不脆，10-14天后即可进行手术 可与硫脲类联合作术前准备 甲亢病人如需作紧急手术时也可保护病人,【不良反应】 注意-受体阻断药对心血管系统和气管平滑肌的作用可能引起的不良反应,案例2,患者，女，39岁，患甲状腺功能亢进症（甲亢）4年，接受甲巯咪唑治疗，服药不规律，昨与丈夫争执，情绪激动，随后大汗淋漓，恶心、呕吐，神志不清。就诊时检查：体温：40度，脉搏160次/分，眼球突出，甲状腺肿大并有血管杂音，心音亢进。诊断：甲亢，甲状腺危象。患者经用丙硫氧嘧啶、碘化钠、普奈洛尔、氢化可的松等措施后逐渐好转。,案例2分
17、析,本例患者不规律用硫脲类药物，加之情绪过度激动诱发甲状腺危象丙硫氧嘧啶能抑制外周组织的T4转化为T3大剂量碘剂碘化钠抑制甲状腺激素的释放，作用快而强普奈洛尔阻断受体可对抗交感神经兴奋的症状，还能抑制外周T4脱碘成T3,案例3,患者，女，40岁，患有甲亢，服用硫脲类药物半年后因出现白细胞减少终止治疗。医生建议服用I131治疗，连续两次，两个月后患者血清T3、T4正常，病情好转，一年半后，逐渐感全身不适，面黄、浮肿，乏力嗜睡，食欲减退，怕冷，反应迟钝，脱发。诊断：甲状腺功能减退。服用左甲状腺素初始剂量20-50ug/d，逐渐增至足量，基础代谢恢复正常后，减到维持量。,案例3分析,甲亢患者在硫脲类
18、药物无效或有严重不良反应，不宜手术等情况下，可选用131I治疗但应严格掌握剂量，本例患者短期内连续服用2次，因放射性碘过量导致甲状腺功能减退一旦发生甲减立即停用，并补充甲状腺激素对抗,硫脲类药物为什么起效慢，疗效持久，用药后基础代谢逐渐降低，而甲状腺腺体则逐渐增大？小剂量碘与大剂量碘对合成甲状腺素的影响。大剂量碘剂为什么起效快而强，而疗效不持久且不能长时间使用？甲亢病人作甲状腺次全切除术时，用硫脲类和大剂量碘剂的目的是什么？,思考题,有关硫脲类抗甲状腺药的叙述，错误的是 A硫脲类是最常用的抗甲状腺药B主要代表药为丙硫氧嘧啶C可用于甲状腺危象时的辅助治疗D可用于甲状腺手术前准备E可用于甲亢的外科
19、治疗,历年执业医师考试真题点津,E,复方碘溶液治疗用于A、甲亢术前准备 B、甲亢术后复发C、甲状腺癌 D、甲减 E、亚急性甲状腺炎,历年执业医师考试真题点津,A,甲亢治疗时粒细胞减少多见于A、放射性核素131I治疗B、复方碘溶液治疗C、抗甲状腺药物治疗D、甲状腺次全切除术E、甲状腺素治疗,C,历年执业医师考试真题点津,女性，38岁，Graves病甲状腺次全切除后10年。近4个月心慌、怕热、多汗、手颤抖，体重下降5kg.血TSH、PT3、FT4检查证实甲亢复发，服他巴唑2周后因严重药疹而停药。下一步治疗应: A、他巴唑加抗过敏药物 B、改用丙基硫氧嘧啶 C、改用受体阻滞剂 D、再次手术治疗 E、用核素131I治疗,E,历年执业医师考试真题点津,硫脲类抗甲状腺药可引起的严重不良反应是A.粘液性水肿 B.心动过缓C.粒细胞缺乏症D.低蛋白血症E.再生障碍性贫血,历年执业医师考试真题点津,C,
