1、青春期女性应用复方口服避孕药炔雌醇环丙孕酮对骨矿物质密度的影响盖凌 尉红岩 张爱东 王时灿 张美华【摘要】 目的观察复方口服避孕药(COCs)炔雌醇环丙孕酮(ethinylestradiol/cyproterone acetate )对青春期女性骨矿物质密度(BMD)的影响。方法选择 134例年龄 1618 岁女性应用炔雌醇环丙孕酮，用药 24个月;选择 115例年龄 1618 岁从未应用激素避孕药女性做对照;应用双能 X线吸收法测量腰椎和股骨颈骨矿物质密度。结果观察组用药 2年后腰椎和股骨颈平均骨矿物质密度从基础值分别上升了 0.20%和 0.49%;而对照组则从基础值分别上升了 1.88%
2、和 1.10%;用药 2年后，炔雌醇环丙孕酮组与对照组相比骨矿物质密度差异无显著性(P0.05)。结论年龄1618 岁女性应用炔雌醇环丙孕酮避孕药 2年对骨矿物质密度没有不利影响。 【关键词】 复方口服避孕药;炔雌醇环丙孕酮;骨矿物质密度;避孕The effect of combined oral contraceptive-ethinylestradiol/cyproterone acetate use on bone mineral density in adolescent femalesGAI Ling,WEI Hong-yan,ZHANG Ai-dong,et al.Key Labo
3、ratory for Improving Birth Outcome Technique, Shandong Provincial Institute of Science and Technology for Family Planning, Jinan 250002, ChinaAbstractObjectiveThe objective of the study is to compare adolescents bone mineral density (BMD) between users of ethinylestradiol/cyproterone acetate and non
4、hormonal control subjects. MethodsThe study included 134 women aged between 16 and 18 years using ethinylestradiol/cyproterone acetate for 24 months and 115 women aged between 16 and 18 years using nonhormonal contraception as control subjects. BMD of the lumbar spine and femoral neck were obtained
5、using dual energy X-ray absorptiometry. ResultsAfter 24 months of ethinylestradiol/cyproterone acetate oral administration, as compared to baseline, the mean BMD in lumbar spine and femoral neck were increased by 0.20% and 0.49%, respectively. While in the nonusers group, the mean BMD were increased
6、 by 1.88% and 1.10%, respectively. Lumbar spine and femoral neck BMD in women who used ethinylestradiol/cyproterone acetate were no significant difference compared to the subjects in nonuser (P0.05). Conclusion Our study indicates that ethinylestradiol/cyproterone acetate oral administration had no
7、significant effect on bone density in adolescent women.Key wordscombined oral contraceptive;ethinylestradiol/cyproterone acetate; bone mineral density (BMD);contraception甾类激素避孕药包括口服、注射避孕药因具有很高的避孕效果而广泛应用，而 30岁以下的妇女应用复方口服避孕药(COCs)更为广泛1，这一年龄段是骨质量自然增长的关键时期，已证实肌肉注射用单纯孕激素避孕药醋酸甲羟孕酮(depot medroxyprogesteron
8、e acetate ，DMPA)可导致骨矿物质密度(BMD)降低2。COCs 对骨骼的影响仍然不清楚，越来越多的证据证实 COCs对尚未取得骨密度峰值妇女的影响可能不同于骨骼已经成熟的妇女3,4，研究青春期和年轻成年女性的结果报道各异，与非激素避孕者相比，有的报道有益5和没有不同6，但是另有研究报道 COCs可能抑制骨质量的增长7,8。本研究目的就是通过测量应用复方口服避孕药炔雌醇环丙孕酮、年龄 1618岁妇女腰椎和股骨颈 BMD，评估 COCs对青春期女性 BMD的影响。1 对象与方法1.1 研究对象最初选择 150例女性(年龄 1618 岁)应用复方口服避孕药炔雌醇环丙孕酮含 2mg醋酸环
9、丙孕酮(Cyproterone Acetate)+0.035mg炔雌醇(Ethinylestradiol, EE)。(Schering GmbH and Co. Produktions KG，德国生产，进口药品注册证号：H20070384，药品批准文号：国药准字 J20040104 。从月经周期第 5天开始服用，每天 1片，连服 21天，连续 24个月。选择 150例没有应用任何激素避孕药、采用避孕环、安全套避孕的自愿参与者(年龄 1618 岁)作为对照组。所有受试者在进入研究前 6个月没有妊娠、流产或分娩，未服用任何类固醇皮质类激素药及钙剂，排除慢性病，诸如：糖尿病、慢性肾功能衰竭、甲状腺和
10、副甲状腺疾病、肝炎和垂体等疾病。1.2 一般情况检查 详细询问年龄、妊娠、流产情况，测量身高、体重，计算身体质量指数。研究观察期间不控制饮食、生活习惯。1.3 骨矿物质密度测定应用双能 X线吸收法，测量腰椎(L24)和股骨颈 BMD值。所有受试者在开始用药前测量 BMD值作为基础值，开始用药时作为实验起始日，每 12个月复测 BMD值，检测 24个月。1.4 统计学分析 应用 SPSS 13.0统计软件进行分析，结果以均数标准差(s)表示，两组间比较采用 t检验。2 结果2.1 一般情况比较本研究共有 249例完成 24个月随访，用药组134例，对照组 115例。用药组受试者退出原因：2 例(
11、12.5%)因为月经问题，2 例(12.5%)意外妊娠，3 例(18.8%)移居，3 例(18.8%)失访，6 例(37.5%)不配合。对照组退出原因：22 例(62.9%)意外妊娠，6 例(17.1%)移居，4 例(11.4%)失访，3 例(8.6%)不配合。因此，总计 249例进入统计分析。两组对象一般情况差异无显著性(P0.05)，见表 1。2.2 用药前、后骨矿物质密度的比较观察组用药 2年后腰椎和股骨颈平均骨矿物质密度从基础值(1.0100.104)g/cm2 和(0.8180.086)g/cm2上升到(1.0120.107)g/cm2 和(0.8220.088)g/cm2，分别上升
12、了 0.20%和 0.49%;而对照组则从基础值(1.0080.109)g/cm2 和(0.8150.087)g/cm2上升至(1.0270.106)g/cm2 和(0.8240.089 )g/cm2，分别上升了 1.88%和 1.10%;用药 2年后，用药组与对照组相比骨矿物质密度差异无显著性(P0.05)，见表 2。表 1两组对象一般情况比较(s)表 2两组对象用药前后 BMD改变情况(g/cm2，s)注：经 t检验，两组间差异无显著性3 讨论 青春期和年轻成年女性应用 COCs对骨健康的影响一直有争议3，许多交叉片段研究报道各异。Hartard 等4实施交叉片段研究表明曾经应用 COCs
13、者与非激素对照组相比，股骨颈 BMD降低 5%，腰椎降低2.2%，长期应用和较早年龄应用 COCs，BMD 降低更为明显。而 Scholes等1对 301例青春期和 305例年轻女性实施交叉片段研究表明：年龄1418岁女性，正在应用 COCs者与非激素避孕者相比，不论用药时间和剂量，腰椎、髋骨和全身 BMD没有任何差异;而年龄 1930岁女性，伴随应用 COCs时间的延长，与非激素避孕者相比，平均腰椎和全身 BMD值明显降低(P 值分别为 0.02和 0.004)，应用 COCs超过 24个月女性平均腰椎和全身 BMD分别降低 5.9%和 2.3%，髋骨也呈下降趋势，但差异无显著性(P=0.0
14、9)。Scholes 等1报道的青春期女性用药超过 2年者仅 8例，用药 12年者 23例，不能反映青春期女性长期应用 COCs对 BMD的影响。结果表明：年龄、身体质量指数和月经等因素两组类似，排除混淆因素，青春期女性应用炔雌醇环丙孕酮 2年与对照组相比差异无显著性。总体而言，针对青春期女性的研究主要是前瞻性研究68。Cromer 等6观察年龄 1224岁女性应用 COCs对 BMD的影响，最初 12个月，腰椎和股骨颈平均 BMD百分率改变分别为 COCs组增加 2.3%和 0.3%，非激素避孕对照组则增加 3.8%和 2.3%;用药 24个月，腰椎和股骨颈 BMD的百分率改变分别是：COC
15、s 组增加 4.2%和 3%，而非激素对照组增加 6.3%和 3.8%，用药组 BMD的增长呈下降趋势，但两组间差异无显著性。本文结果与Cromer等6类似，应用炔雌醇环丙孕酮 24个月后，与基础值相比，腰椎和股骨颈 BMD分别上升了 0.20%和 0.49%，与基础值和对照组相比差异无显著性。许多研究提示应用 COCs可能负面影响骨质量的自然增长，尤其是对正处于骨骼增长期的青春期女性，已经证实青春期是女性获得骨质量峰值的关键时期，在这时期，卵巢雌激素开始生成，导致骨密度的快速增长，并且伴有骨骼结构的变化9，因应用 COCs所致内源性雌激素的生成受到抑制，阻碍青春期骨矿物质密度的快速增长。这一
16、推断被许多研究进一步证实。Pikkarainen 等7对年龄 1219岁青春期女性122例进行研究，根据应用 COCs时间分为三组，1 组非激素避孕组(52 例)，2组应用 COCs12年(24 例)，3 组应用 COCs超过 2年(46 例)，观察对腰椎和股骨颈骨矿物质容量(BMC)的影响。结果表明：应用 COCs超过 2年的青春期女性，腰椎 BMC的增长明显低于应用 COCs少于 2年和非激素避孕组，而在股骨颈，应用 COCs超过 2年者与应用 COCs12年者相比，BMC的增长更为降低，笔者认为青春期女性长期应用 COCs可能抑制正常骨矿物质容量的自然增长。Beksinska 等8有类似
17、报道，他们研究年龄1519岁初始应用 COCs者，随访 5年，观察桡骨 BMD的变化，COCs 组与非激素对照组 BMD值皆有增加，每年百分率改变为：COCs 组增加0.84%，对照组增加 1.49%(P=0.010)，COCs 组 BMD的增长呈逐年降低趋势。4 结语骨密度峰值的最大化可降低生命晚期骨折的发生率，青春期是骨骼发育的关键时期，这一时期的女性，雌激素可引起骨矿物质密度快速增长，健康女性，骨矿物质密度可持续获得直至 30岁10，激素避孕药可能改变人体正常激素的平衡而影响正常骨质量的累积，抑制卵巢雌激素的生成可能是应用 COCs导致骨密度降低的机制，但是，年轻妇女停止使用这些避孕药后
18、，这种改变被认为是可逆的11。*基金项目：山东省计划生育委员会基金资助(编号：201217)【参考文献】1Scholes D, Ichikawa L, LaCroix AZ, et al. Oral contraceptive use and bone density in adolescent and young adult women. Contraception, 2010, 81(1):35-40.2 盖凌，刘永红，盖萍，等. 肌注醋酸甲羟孕酮避孕对 2540 岁妇女骨矿物质密度的影响. 中国计划生育学杂志，2008，16(3)：166-168.3Martins SL, Curtis
19、KM, Glasier AF. Combined hormonal contraception and bone health: a systematic review. Contraception, 2006, 73(5):445-469.4Hartard M, Kleimond C, Wiseman M, et al. Detrimental effect of oral contraceptives on parameters of bone mass and geometry in a cohort of 248 young women. Bone, 2007, 40(2):444-4
20、50.5Nappi C, Di Spiezio Sardo A, Greco E, et al. Effects of an oral contraceptive containing drospirenone on bone turnover and bone mineral density. Obstet Gynecol, 2005, 105(1):53-60.6Cromer BA, Bonny AE, Stager M, et al. Bone mineral density in adolescent females using injectable or oral contracep
21、tives: a 24-month prospective study. Fertil Steril, 2008, 90(6):2060-2067.7Pikkarainen E, Lehtonen-Veromaa M, Mottonen T, et al. Estrogen-progestin contraceptive use during adolescence prevents bone mass acquisition: a 4-year follow-up study. Contraception, 2008, 78(3):226-231.8Beksinska ME, Kleinsc
22、hmidt I, Smit JA et al. Bone mineral density in a cohort of adolescents during use of norethisterone enanthate, depot-medroxyprogesterone acetate or combined oral contraceptives and after discontinuation of norethisterone enanthate. Contraception, 2009, 79(5):345-349.9Petit MA, Beck TJ, Lin HM, et a
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