1、清口颗粒无糖型颗粒剂成型工艺的研究【摘要】 目的： 筛选出无糖型清口颗粒的最佳处方及成型工艺. 方法: 以其成型性、溶解性及抗湿性为筛选指标，筛选出其处方中加入辅料的品种、配比及其最佳成型工艺. 结果: 一份清口颗粒提取物中加入 1.3倍的糊精，100 mg/g 的微晶纤维素（MCC） ，1 g/L 的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为最佳处方. 结论： 该处方的成型性及抗湿性能均较好. 【关键词】 清口颗粒 无糖型颗粒剂 成型工艺 颗粒剂的抗湿性 颗粒剂的溶解性0 引言清口颗粒是第四军医大学口腔医院中药制剂，为专家临床经验方，由粉葛、生石膏、生地、玉竹、沙参、桑叶、扁豆、石斛、天冬、麦冬、枸杞子、淡
2、竹叶、炙甘草、女贞子、熟地十五味中药组成的复方制剂，具有益胃生津、滋补肝肾、清热止渴的功效. 主治口腔溃疡反复发作、口渴喜饮、口苦、口臭、或伴见腰膝酸软、手脚心发热等. 该制剂多为有糖型颗粒，处方中加有糖粉. 但在临床中有许多糖尿病患者患有口腔溃疡，他们的摄入糖量须严格控制，故本研究在参考有关资料1的基础上设计优选出无糖型颗粒剂的最佳处方，以其成型性、溶解性及其抗湿性为筛选指标, 对该制剂进行了研究.1 材料和方法1.1 材料微晶纤维素(MCC)Asahi Kasei Chemicala Corporation, 批号8GMI06107 ） ，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）(南京化学工业集团公司化学
3、试剂厂，9812298)，蛋白糖（阿斯巴甜）(The Nutrasweet Company，批号 GA80129)，糊精，以上辅料均为药用.1.2 方法1.2.1 稠膏的制备称取一定量按处方配比的药材饮片，加入 12 倍量的水，提取 2 h，连续提取 3 次，过滤，合并滤液，浓缩滤液至相对密度为 1.4 的稠膏.1.2.2 混合辅料的选择根据初步试验的结论，成型性好的辅料抗湿性不太好，而抗湿性好则成型性不好，PVP 有良好的溶解性和稳定性，对很多品种有较佳的粘合性和崩解性. MCC 可大幅度降低颗粒的吸湿性，增加药品稳定性. 故选用 1g/L 的 PVP 乙醇溶液做粘合剂，MCC 为崩解剂，采
4、用混合辅料以便取长补短.1.2.2.1 样品的配制根据文献2-4 ，设计混合辅料与稠膏的配比(表 1). 稠膏与混合辅料 11,11.3 或 11.5，混合辅料由糊精与微晶纤维素 91 或 9.50.5 组成，加入或不加入 1 g/L 聚乙烯吡咯烷酮醇溶液制粒. 取规定量稠膏与辅料混合均匀，加入 1 g/L 的 PVP 乙醇溶液制软材，制粒，烘干，过筛整粒.1.2.2.2 不同处方的制粒与溶解情况按表 1 处方配制颗粒剂，并检测其溶解性5, 观察溶解情况.1.2.2.3 成型性试验实验得到的颗粒 80%在 1560 目之间者，为成型性一般；粒度在 1528 目之间的颗粒多于 50%者，为成型性
5、好.1.2.2.4 吸湿性（吸湿速度）试验将干燥器底部盛有饱和 KCl 的溶液放置 1 d，使其内部湿度（RH）恒定在 84%，在已干燥恒重的称量瓶底部放入 0.5 g 左右不同处方的颗粒，平铺于瓶底，称重并干燥至恒重，精密称重后置于 RH=84%的干燥器中（打开称量瓶盖） ，定时称重并计算吸湿百分率.表 1 混合辅料与稠膏的配比（略）1.2.2.5 临界相对湿度的测定配制不同浓度 H2SO4 饱和盐溶液6, 分别置于玻璃干燥器中密闭放置 48 h，使其内部湿度平衡构成不同相对湿度的环境（分别 22%,30%,45%,56%,65%,75%,84%）. 根据前述筛选的结果，选取 4 个有代表性
6、的处方做此实验. 在已干燥恒重的称量瓶底部放入 0.5 g 左右不同处方的颗粒，平铺于瓶底，称重并干燥至恒重，精密称重后置于不同的湿度干燥器中（打开称量瓶盖） ，恒温吸湿至恒重，精密称重并计算吸湿百分率，测定其临界相对湿度（CRH）.1.2.2.6 流动性的测定本试验的颗粒流动性采用休止角测定来衡量，测定休止角采用固定漏斗法，即将 3 只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为 H，小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径 R，计算出休止角(tg=2H/R). 每个处方测定三次，求其
7、平均值. 一般要求颗粒剂填充物料的休止角应控制在 35以下.2 结果2.1 混合辅料成型性及溶解性加入 MCC 和 PVP 的处方所制颗粒成型性好，溶解后无沉淀产生且崩解速度加快. 单独用糊精制得的颗粒成型性一般，不易完全溶解（表 2）.表 2 各处方的制粒与溶解情况（略）2.2 吸湿性(吸湿速度)加入 MCC 和 PVP 的处方所制颗粒不易吸湿软化，单独用糊精制得的颗粒易吸湿软化粘连（表 3，4）. 表 3 各处方颗粒在 RH=84%的环境中物理外观变化（略）表 4 各处方颗粒在 RH=84%的环境中的吸湿百分率（略）2.3 临界相对湿度的测定在不同相对湿度的环境（分别是22%，30%，45
8、%，56%，65%，75%，84%）下，各处方的吸湿百分率结果如下：处方 3，5 的 CRH 约在 55%左右，处方 1，4 约在 60%左右，相差不大，但从外观观察，处方 3，5 在 RH 56%就开始吸水粘连，而处方 1，4 在 RH 75%开始粘连，在 RH 84%敲动后，仍可流动，因此生产车间及储备环境的 RH 应控制在小于 70%(表 5). 表 5 各处方的临界相对湿度的测定吸湿百分率（略） 2.4 流动性的测定各处方颗粒流动性均较好(一般颗粒休止角在2735之间流动性较好)，可满足颗粒装量差异的要求. 处方 1 中辅料加入量较小，颗粒较粘，故颗粒休止角较大，处方 4 中辅料加入量
9、较大，颗粒细粉多，故颗粒休止角较小（表 6）. 表 6 颗粒休止角（略）2.5 处方优选经过上述筛选，处方 5 抗湿能力、溶解性及制粒等方面均优于其他处方，因此处方 5 为最佳处方，即稠膏与混合辅料11.3，混合辅料由糊精与微晶纤维素 91 组成，加入 1 g/L 聚乙烯吡咯烷酮醇溶液制粒.3 讨论MCC 为良好的崩解剂和赋性剂，可大幅度降低颗粒的吸湿性，增加药物稳定性. PVP 有良好的溶解性、稳定性和较佳的粘合性，糊精与MCC，PVP 的混合辅料优于单独用糊精做辅料，前者成型性好，不易吸湿，溶解彻底. 故颗粒剂的辅料宜采用混合辅料，各辅料之间综合作用优于单用辅料.MCC 能溶于水和醇，但在
10、研究中显示用水润湿易结块，故用乙醇溶解. 醇浓度直接影响颗粒剂外观，醇浓度低于 850 mL/L 时，颗粒颜色深、且在干燥时出现软化结块现象. 醇浓度 900 mL/L 时，制得颗粒颜色浅，且易干燥.为改善颗粒剂的口味，加适量的甜味剂. 蛋白糖（阿斯巴甜）甜度是蔗糖的 180300 倍，价格是蔗糖的 80 倍，甜味好，无异味感，安全性好，代谢不需胰岛素参与，故选用蛋白糖. 经品尝，加体积浓度510 mL/L 蛋白糖较合适7.【参考文献】1富志军,林以宁,亢俊伟. 长乐颗粒剂成型工艺的初步研究J. 中成药,2003, 25(7):3-4.2李铜铃,贾玉蓉,魏波. 不同辅料对中药冲剂吸湿性的影响J. 华西医学杂志,1993, 8(2):80-83.3富志军,周东新,孙岩. 风湿灵胶囊剂的成型工艺研究J. 中成药,2002, 24(1):13-15.4毕殿州. 药剂学M. 4 版. 北京: 人民卫生出版社,1999:297.5中华人民共和国药典S. 北京: 化学化工出版社,2005:附录C.6范碧亭,张兆旺,施顺清. 中药药剂学M. 上海:上海科技出版社,1997:554.
