1、三维适形放射治疗联合同步及诱导化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效分析作者：岳养军 李韵笙 李莎 魏世华 田种泽 【摘要】 目的： 对比三维适形放射治疗联合同步化疗及诱导化疗治疗中晚期(bb 期)非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效, 探讨更为有效的治疗中晚期肺癌的方法. 方法： 200201/200612 共 91 例年龄 2870岁能够接受放射治疗且经病理证实的中晚期非小细胞肺癌患者按入院先后顺序分为两组, 同步化疗联合三维适形放射治疗组(同步组)46 例, 采用紫杉醇联合顺铂: 顺铂 20 mg/m2,d15,4 wk 后重复 1 次;紫杉醇 30 mg/m2,每周第 1 日放疗前静脉滴注, 连用
2、 6 wk, 化疗第 1 日即开始行放射治疗, 总剂量为 6070 Gy, 67 wk 完成. 诱导化疗联合三维适形放射治疗组(诱导组)45 例, 采用紫杉醇联合顺铂：顺铂 100 mg/m2, d1, 紫杉醇 175 mg/m2, d1, 4 wk 为 1 个周期, 共化疗 24 个周期; 完成全身化疗 3 wk 后行三维适形放射治疗 , 总量 6070 Gy, 67 wk 完成. 同步组和诱导组分别有 43 例、44 例在完成放疗 1 mo 后给予 23 周期以顺铂及紫杉醇为主的联合化疗. 结果： 全组病例从治疗开始之日计算, 随诊时间 1272 mo, 中位随访时间 50.4 mo, 失
3、访 3 例,随访率为 96.7%. 近期疗效以放射治疗结束后 12 mo 的 CT 结果进行对比分析, 诱导组完全缓解率(CR)占 35.6%, 部分缓解率(PR)占 48.9%, 无变化+病变进展占15.5%; 同步组分别占 43.5%, 45.6%, 10.9%, 两组的近期疗效(CR+PR)有效率差异无统计学意义(2=0.436, P=0.509). 中位生存期诱导组为13.0 mo, 同步组为 22.2 mo. 1, 2, 3 a 生存率诱导组分别为 68.8%, 24.4%, 15.5%, 同步组分别为 76.1%, 47.8%, 32.6%, 两组生存率差异有统计学意义(2=7.0
4、6,P=0.008). 毒副反应方面, 同步组高于诱导组, 尤以造血系统毒性明显,但能为绝大多数患者耐受. 结论： 三维适形放射治疗联合同步化疗能延长中晚期非小细胞肺癌患者的中位生存期,提高患者的生存率. 【关键词】 癌, 非小细胞肺/放射疗法; 药物疗法; 综合疗法; 预后 0 引言 非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)在肺部肿瘤中占绝大多数,就诊的患者以中晚期肺癌为主. 对拒绝手术或因身体原因无法手术的 IIb 期及手术很难彻底切除的 IIIa, IIIb 期肺癌患者, 三维适形放射治疗联合全身化疗等综合治疗方法已被广泛采用, 三维适形放射治疗和
5、化疗同步治疗也越来越受到人们的重视. 吴一龙等1的研究结果证明局部晚期 NSCLC 的治疗取得了以下共识：一是标准治疗模式为含铂方案化疗与放疗;二是同时化疗放疗模式优于序贯化疗放疗模式. 为探讨三维适形放射治疗联合诱导化疗或同步化疗治疗中晚期 NSCLD 的疗效,我们按入院顺序随机分组进行了前瞻性的对比研究. 1 对象和方法 1.1 对象 200201/200612 在我院住院治疗的 NSCLC 患者 91(男 76, 女 15)例进入本组研究. 入组条件: 年龄 1870 岁;卡氏评分70;病理证实为 NSCLC;辅助检查未发现远处转移灶;无明显心、肺、肝、肾功能异常;血液白细胞4.0109
6、/L,血小板100109/L;临床分期为拒绝手术或因身体原因无法手术治疗的b 期及ab 期患者;入组前尚未进行放射治疗和化疗者. 将符合以上条件的患者按入院的顺序随机分为三维适形放射治疗联合诱导化疗组(诱导组)和三维适形放射治疗联合同步化疗(同步组),两组在性别、年龄、病理分工期及卡氏评分方面相近,具有可比性. 1.2 方法化疗方案: 同步组 46 例,采用紫杉醇联合顺铂: 顺铂 20 mg/m2,d15,4 wk 后重复 1 次;紫杉醇 30 mg/m2,每周第 1 日放疗前静脉滴注,连用 6 wk;化疗第 1 日即开始行三维适形放射治疗,总剂量为6070 Gy, 67 wk 完成. 诱导组
7、 45 例,采用紫杉醇联合顺铂: 顺铂 100 mg/m2,d1,紫杉醇 175 mg/m2,d1, 4 wk 为 1 个周期, 共化疗 24 个周期;完成全身化疗 3 wk 后行三维适形放射治疗,总量 6070 Gy, 67 wk 完成. 在完成上述治疗方案后休息 1 mo 同步组和诱导组分别有 43 例、44 例在完成放疗 1 mo 后给予 23 周期以顺铂及紫杉醇为主的联合化疗,方案为：顺铂 100 mg/m2,d1,紫杉醇 100 mg/m2,d13. 紫杉醇治疗前常规给予 5 羟色胺受体拮抗剂止吐,化疗结束 24 h 后给予 GCSF 支持,且放射治疗及化疗前均要求白细胞4.0109
8、/L,血小板100109/L. 放射治疗: 患者取仰卧位,使用定位治疗床架及真空垫固定, 用 Picker 6000 CT 机扫瞄. 扫描方式采用静脉增强螺旋扫描,层厚 35 mm,扫描范围包括中下颈部至膈肌角下缘. 靶区勾画按照 ICRU 50, 62 号报告规定标准定义,大体肿瘤体积(GTV)为临床和影像学检查所能确定的肿瘤范围,包括原发肿瘤 GTV 和区域转移淋巴结 GTV(在 CT 下淋巴结直径1 cm 即判断为淋巴结阳性). 临床靶体积(CTV)鳞癌为 GTV 外扩 6 mm,腺癌为 GTV外扩 8 mm. 计划靶体积(PTV)根据摆位误差和呼吸动度决定. 研究中放疗靶区淋巴引流区域
9、为累及野照射. 两组肿瘤 PTV 及正常肺、食管所受剂量无差异. 放射源采用 Varian2100C 直线加速器 8MvX 线. 计划标准为 90% PTV 达处方剂量. 剂量率 400 cGy/min,22.5 Gy/次,56 次/wk,放疗至 DT 40005000 cGy 后行二次定位,以便及时修改照射野. 两组总的照射剂量为 60007000 cGy,中位剂量为 6600 cGy. 周围重要组织器官受照射剂量均控制在可接受的范围治疗内,脊髓最大剂量点45 Gy,心脏V4020%,双肺 V2025%,食管最大剂量50 Gy. 毒副反应采用 RTOG 标准来评价2. 统计学处理: 用 SP
10、SS15.0 统计软件,KaplanMeier 法计算生存率, Logrank 法进行生存曲线比较. 对计数资料组间比较用 2 检验,对计量资料组间比较用 t 检验. 2 结果 2.1 随访全组病例从开始治疗之日计算,随诊时间 1272 mo,中位随访时间 50.4 mo,失访 3 例,随访率为 96.7%. 2.2 疗效诱导组中 1 例因放射治疗中发现远处转移而停止放射治疗, 化疗仍按计划完成;同步组中 3 例分别因食管气管瘘、血液系统毒性、大咳血而未完成预定治疗计划. 诱导组有 15 例完成 2 个周期诱导化疗, 29例完成 3 个周期化疗. 放射治疗 1 mo 后 30 例化疗 2 个周
11、期,14 例化疗 3个周期,1 例再未化疗. 同步组中有 43 例完成 2 个周期化疗,3 例在第 2周期化疗中退出治疗组. 放射治疗结束 1 mo 后有 24 例化疗 2 个周期,19例化疗 3 个周期. 放疗至 DT 40005000 cGy 后为缩小照射范围,行二次CT 扫描定位,结果显示,诱导组完全缓解率(CR)占 2.2%,部分缓解率(PR)占 60.0%,无变化+病变进展占 37.8%; 同步组分别占 6.5%, 63.4%, 30.4%,差异无统计学意义(2=0.800, P=0.371). 两组的近期疗效以放射治疗结束后 12 mo 的 CT 结果进行对比分析. 诱导组完全缓解
12、率(CR)占 35.6%,部分缓解率(PR)占 48.9%,无变化+病变进展占 15.5%;同步组分别占 43.5%, 45.6%, 10.9%,两组的近期疗效有效率(CR+PR)差异无统计学意义(2=0.436, P=0.509). 诱导组中位生存期为 13.0 mo,同步组为 22.2 mo. 1, 2, 3 a 生存率诱导组分别为 68.8%, 24.4%, 15.5%,同步组分别为 76.1%, 47.8%, 32.6%,差异有统计学意义(2= 7.06,P=0.008, 图 1). 表 2 两组毒副反应比较 3 讨论 近来我国肺癌的发病率呈上升趋势,而 NSCLC 占原发性肺癌的75
13、%80%,其中就诊时 75%80%则属于晚期病变,仅能采用化疗和/或放疗的方法3. 化疗和三维适形放射治疗的结合已成为中晚期 NSCLC 常用的治疗方案. 文献报道不能手术切除的期 NSCLC 患者放疗后序贯进行以铂类为基础的化疗比单纯放疗提高了生存率,同时放化疗的患者生存率更高4. 由于 NSCLC 肿瘤细胞有异质性,治疗方案应以不同的作用机制治疗方法给以杀伤,常规放射治疗主要对 G1, M, G2 期的癌细胞,而对活跃的 S 期作用甚微. 顺铂可以肿瘤细胞的 DNA 为作用靶,杀伤处于 S 期的癌细胞. 紫杉醇是一种新的抗微管药物,能特异性结合到肿瘤细胞微小管 位上, 促进微管双聚体装配而
14、防止去多聚化过程, 抑制微管网的正常动力学重组, 导致纺锤体形成障碍, 干扰正常真核细胞分裂, 细胞周期延长, 细胞增殖阻滞于放疗敏感的 G2/M 期, 产生异常多倍体细胞, 致细胞凋亡, 并有抗血管生成作用. 因此, 紫杉醇对中晚期 NSCLC 放疗有增敏作用, 既可提高中晚期肺癌局部控制率,又可控制全身转移, 且小剂量运用, 增加用药频率, 可延长有效药物浓度的作用时间, 提高有效率, 降低毒性反应. 但是在诱导组中,由于治疗间隔时间的延长,出现活的克隆源细胞加速增殖. 同步组由于化疗药物的细胞毒作用与放射增敏作用的联合作用,而且总的治疗时间明显缩短(本组研究较诱导组缩短 23 mo),从
15、而破坏了克隆源细胞的加速增殖,提高肿瘤的控制率. 同步放化疗疗效的提高主要是通过改善局部控制率实现的. NPC9501 5的结果表明,同步放化组和序贯放化组首次失败的局部复发、远处转移、局部复发+远处转移率分别为 25.8%和 40.4%,29.0%和 23.0%,7.5%和 12%. RTOG94106比较序贯放化疗、常规分割同步放化疗或者超分割同步放化疗的疗效,结果 3 组中位生存期分别为 14.6, 17.0, 16.0 mo,同步放化疗明显优于序贯放化疗. 本研究结果显示,在毒副反应方面,同步组血液毒性和胃肠道反应明显高于诱导组,尤以血液系统毒性为著. 经过对症处理后绝大多数患者均能耐
16、受. 另外,三维适形放疗能精确区别靶区和正常组织, 提高治疗增益的物理措施. Bradley7综述了美国 NSCLC 放疗剂量爬坡结果,建议用三维适形放疗技术时单纯放疗或诱导化疗后可放疗 83.8 Gy, 同步放化疗时应7074 Gy. 本组研究结果显示三维适形放射治疗联合同步化疗,放疗剂量控制在 70 Gy 以内治疗是安全的,该治疗方法可加以推广应用. 【参考文献】 1 吴一龙,廖美琳,蒋国梁,等.局部晚期非小细胞肺癌诊断治疗之共识J.中华肿瘤杂志,2002,24:576-578. 2 殷蔚伯,谷铣之. 肿瘤放射治疗学M. 3 版.北京:中国协和医科大学出版社,2002:1108-1111.
17、 3 朱秀琪,刘新兰,王程. 国产多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究J.第四军医大学学报,2007,28:1600-1602. 4 Vokes EE, Crawford J, Bogart J, et al. Concurrent chemoradiotherapy for unresectable stage nonsmall cell lung cancerJ. Clin Cancer Res, 2005, 11(13 Pt 2):5045-5050. 5 Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al. Randomized Phase III
18、trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced NonSmallCell lung cancer: Groupe LyonSaintEtienned Oncologie ThoraciqueGroupe Francais de PneumoCancerologie NPC 9501 StudyJ. J Clin Oncol, 2005, 23(25):5910-5917. 6 Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, e
19、t al. Longterm benefit is observed in a Phase III comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stage NSCLC: RTOG 9410J. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22:621. 7 Bradley J. A review of radiation dose escalation trials for nonsmall cell lung cancer within the radiation therapy oncology groupJ. Semin Oncol, 2005, 32(2 Suppl 3):S111-S113.
