1、GIST的综合治疗,G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃肠道间质瘤,胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一组来自胃肠间质组织的恶性肿瘤, 与消化道上皮性肿瘤相比, 间质肿瘤占比例很少, 但在消化道间叶性肿瘤中, GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95）表达KIT受体酪氨酸激酶（CD117） 全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人,胃肠间质瘤,临床特点,发病年龄: 平均约4
2、0-80岁症状:非特异性腹痛 (2050%)消化道出血 (2050%)消化道梗阻 (10%)许多间质瘤是没有症状的 (20%)小肠GIST的恶性度超过胃GIST,原发部位,食道 5%胃: 65 %小肠: 25%大肠: 5-15%网膜,肠系膜: 5%,转移部位,肝: 54 - 65 %腹膜: 20 - 21 %肺、骨: 2-6 %淋巴结: 罕见,原发GIST,中度高度风险原发GIST的大体病理学特征,肿 瘤,胃粘膜,Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.,复发或转移GIST,位于腹膜的转移性GIST（术中）,Image re
3、produced with permission of C. Corless. MD. PhD.,发生于胃的GIST,发生于小肠的GIST,GIST的发病机制,原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。,C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标,GIST的临床表现,通常无症状，偶然发现体征/症状与肿瘤的位置和大小相关可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道疼痛或不适(4
4、0%)贫血食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉急性腹膜内出血或穿孔,1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220.2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.,GIST的诊断,1、辅助检查：消化道内镜、CT、MRI、PET-CT等2、确诊：GIST的确诊依靠病理表现和免疫组织化学。,组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。 GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因C-kit的表达产物,其阳性率可达98%100%，其次
5、还有CD34等。,GIST的诊断标准,肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内(网膜、肠系膜、腹膜后)。病理形态有梭形或上皮样细胞特征。CD117(). 以上三项均符合者可确诊。,GIST的恶性程度评价,GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST约30%左右的GIST是明确恶性复发、转移性GIST明显浸润性生长的GIST原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险,2008年改良的NIH危险度评估,GIST的治疗策略,GIST的治疗情况,GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一治疗上经历了,单纯手术治疗,靶向药物治疗,综合治疗,个体化治疗,GIST的治疗策略,手术,放化疗？,放化疗
6、,分子靶向药物？,肿瘤的综合治疗,外科切除被认为是治疗GIST的最主要手段, 适用于原发、较局限者。,GIST的外科治疗,因为肿瘤起源于间质, 所以转移方式与肉瘤相似, 以局部浸润和血行转移为主, 血行转移多见于肝和肺, 而淋巴转移不常见,除非确实有证据表明确有淋巴结转移,否则没有必要进行常规淋巴结清扫。,首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键, 完整与否直接与预后相关。 “完整”的概念, 一般认为至少应距肿瘤边缘2cm以上, 单纯剜出或局部切除是不够的, 如有周围组织及脏器受累应一并切除, 5 年生存率可达65.2%。,GIST的外科治疗,GIST的治疗策略,手术？,放、化疗,分子靶向药物？,GI
7、ST治疗,放射治疗不敏感，RR5%.传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS.,恶性GIST传统治疗方法结局,手术切除是关键，但复发转移率高(55%-90%)。放射治疗不敏感，RR5%.传统全身化疗：无效或RR10%，未延长OS.支持治疗不能控制病情进展。,GIST的治疗策略,手术？,放化疗？,分子靶向治疗,GIST治疗,伊马替尼格列卫第一个治疗GIST的有效药物,分子靶向，人类突破,伊马替尼(Imatinib),结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。 抑制BCR-ABL治疗CML。 抑制KIT治疗GIST,使KIT激酶失活，抑制细胞生 长，导致细胞凋
8、亡或/和细胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生长因子受体)，GIST有 PDGFRA突变者有效。生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。,伊马替尼,激酶区,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.,伊马替尼抑制KIT信号通路,KIT激酶的ATP结合 口袋被伊马替尼占据底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断,1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-6
9、93.2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.,伊马替尼术前治疗,适应证：不能手术切除的局限性GIST可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除术后发生并发症风险高估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）,IM术前治疗的手术时机,伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6个月左右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗,GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率高1,2伊马替尼在晚期G
10、IST中证实其高效、低毒、服用方便2伊马替尼辅助治疗研究1原发GIST切除3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM辅助治疗1年 vs 3年）EORTC 62024 III期研究（IM辅助治疗0年 vs 2年）正在进行的研究：PERSIST-5 II期研究（单组，IM辅助治疗5年）,ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;1
11、1:465475.2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104.,伊马替尼辅助治疗理论依据,伊马替尼用法,伊马替尼治疗反应中位时间为12 15周, 400 mg /d。若无毒副反应, 增加至600 mg /d, 不应在早期未观察到效果即放弃用药; 不应在治疗获益的情况下中断治疗;进展期患者应连续服用, 无时限限制。可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。伊马替
12、尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。,面临的问题,尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。,舒尼替尼,舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑制KIT、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、集落刺激因子1受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生
13、成的效应。,舒尼替尼的临床研究,在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果显示, 接受舒尼替尼治疗的G IST患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。,复发或转移GIST患者的治疗原则,复发或转移GIST患者的治疗原则,原发疾病,复发疾病,未转移,手术,？手术后伊马替尼（辅助）,转移性或不可切除的,伊马替尼,缓解或疾病稳定,进展,手术？,Sunitinib或手术或其他疗法,临床试验：伊马替尼+Nilotinib伊马替尼+RAD001伊马替
14、尼+PKC412,临床试验： Nilotinib,Adapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781-1788National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.,总体有67%的GIST患者会复发或转移20-30在初次诊断时即已转移，5年生存率大约50%,Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastroin
15、testinal stromaltumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospectivedatabase. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59,所有GIST都表现为恶性行为，只有1cm的GIST，根据临床病理特征，可以定为良性。,Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancyand prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum
16、Pathol.2002;33:478483.,小肠GIST的恶性度超过胃GIST,GIST大多数都在3-5年内复发，所以这段时间对患者要加强监测（定期CT检查），尤其是中高危患者GIST中位复发时间为19-25个月（1年半到2年）,复发患者涉及肝脏的大约65%（必须辅助治疗）当患者转移到肝脏，倾向于多灶，分散，不易切除。肝脏即使能够部分切除，全部会复发，如果不用格列卫，5年生存率大约只有30%,DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann
17、 Surg. 2001;234:540 547; discussion 547548.Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59.,GIST术后复发,GIST术后复发很常见1-5大多数高风险患者都会复发中位复发时间为2年延长随访后只有10%的患者仍保持无疾病状态4,5无病生存率
18、在第一年时为80%，第二年为67%，第5年为45% 2,4,5复发疾病应按照转移疾病进行治疗6,DFS,disease-free survival 无病生存1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477.2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.,3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1
19、992;69:1334-1341.,84%的患者临床获益,中位生存时间57个月SD患者与OR患者的生存相似,Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008;26:626-632,伊马替尼治疗晚期GIST,伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗,伊马替尼治疗转移复发GIST,治疗期间，应评估患者的依从性 患者依从性问题被首次纳入NCCN中(2010V2)影响患者依从性的因素有 (患者情绪)抑郁,疾病无症状, 药物副作用, 随访次数少, 治疗的复杂和药物价格问题等注意有无其他合并用药，与IM或SU相互作用,二线治疗：舒尼替尼(索坦,SU),用于IM耐药或不耐受的GIST患者总
20、体有效率：65,Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38,手术在晚期GIST治疗中的应用,手术在晚期GIST治疗中的应用,NCCN2010 V2首次总结了GIST的手术原则，包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题,仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术,手术在晚期GIST治疗中的应用,晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持然而，在基于以下推测，手术在晚期GIST的作用应该得到重视靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶达到减瘤，可能对患者有益 靶向治疗下大部
21、分病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可能延缓伊马替尼的耐药时间，延长PFS 在某些紧急状况下应及时手术：如出血，穿孔，梗阻,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 232531.,疾病控制,疾病控制,局限性进展,局限性进展,全面性进展,全面性进展,PFS,OS,N=69,进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗，显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素,手术在晚期GIST治疗中的应用,尽管NCCN2010 V2中对转移性GIST手术建议的适用范围相当保守，但专家委员会报告中（Task force）还有一句，属于预防并发症的手术：Surgery should also be considered for patients with impending emergencies, such as those with signifcant cystic degeneration at potential risk for perforation.,姑息手术在晚期GIST治疗中的应用,经过严格的筛选，姑息减状手术应可应用于全身情况尚能耐受手术，预期寿命较长，预计手术能显著改善病人生活质量的情况 最佳适应证可能为经药物治疗后肿瘤囊性变而体积显著增大者，这类肿瘤有自发破裂的危险,谢谢！,
