1、肿瘤化疗的止吐治疗,邱文生,恶心、呕吐是癌症化疗中最常发生的及最令人痛苦的副作用，其发生率达80%90%。恶心和呕吐能影响生命质量和治疗的顺应性，因而也能影响癌症治疗的成功。所以有效预防和处理恶心呕吐十分重要。近年来随着抗癌药物的联合应用及剂量加大，化疗所致的恶心呕吐越来越受到人们的重视。,一、恶心呕吐发生机理,1多数化疗药物以其原型或其代谢产物通过血液和脑脊液刺激第四脑室的化学受体感受区（CTZ）从而引起呕吐中枢（VC）的兴奋，产生恶心呕吐。CTZ中存在多种不同的神经受体，主要有：多巴胺（D2）受体、毒蕈碱型胆碱能（M）受体、5羟色胺（5HT3）受体、组织胺（H1、H2）受体阿片（O）受体等
2、。,当化疗药物或某种方式刺激相应受体，就能激发有关呕吐的生物反应。CTZ位于血脑屏障外，血供丰富，易受药物刺激。呕吐中枢位于脑干的延脑，并与调节心血管、肺和其它植物神经功能的中枢细胞核团相邻近，因此在发生恶心呕吐的同时，可并发流涎、出汗、面色苍白、心动过缓等症状。,2部分药物通过周围神经。如对胃肠道的刺激反射所引起的恶心呕吐占重要地位。将实验动物雪貂的腹部迷走神经完全切断，内脏神经大部分切除，可明显但不能完全控制药物的呕吐反应。 3少数药物由感官刺激或神经刺激等通过大脑皮层传导引起呕吐。,图1恶心呕吐的神经生理机制,体液中催吐物中毒 代谢障碍,大脑皮层 精神刺激、情感、想象颅内高压 嗅觉、听觉
3、、视觉,味觉、 耳迷路、 前庭病变,化学受体感受区（CTZ）,呕吐中枢（VC）,呼吸中枢、血管舒缩中枢、迷走神经,迷走神经交感神经传入,神经末梢、内脏泌尿系统,经机体和内脏神经传出,经机体和内脏神经传出,咽喉、食道、胃、腹壁,横膈、唾液腺、汗腺、呼吸道,恶心呕吐,流涎、出汗、心动过缓,二、恶心呕吐的种类,化疗药物引起的恶心呕吐反应可分为三类。1急性反应：是指化疗后24小时之内出现的恶心呕吐。多发生在用药后16小时之间，是由抗癌药物直接刺激第四脑室的CTZ或消化道的感受器而产生的，临床上有关止吐剂的研究几乎都是针对这种类型的。,2迟发性反应：是指用药后24小时之后出现的恶心呕吐，可持续57天。大
4、剂量顺铂化疗时70%80%的患者出现迟发性呕吐。其机理不详，且治疗效果亦欠佳。,其可能的原因有：对急性反应控制不当，化疗药物或其代谢产物在体内残留，化疗药物对胃肠道的损害过重，导致胃炎或肠炎等，心理因素，环镜变化，等等。迟发性反应对患者生活质量的影响较大，而对迟发性反应的临床研究报告却甚少。,3预期性反应：与精神因素有密切关系，发生率约24%65%，是临床上最难控制的一种。即在化疗开始之前，由于听说或看见抗癌药在其他病人出现呕吐反应，或该病人上一周期化疗的呕吐反应较重，此次在尚未化疗前由于恐惧而先期出现的呕吐者。,另外，癌症病人在化疗期间尚可出现下列非化疗药物所致的恶心呕吐，即所谓化疗无关性呕
5、吐：(1)其它药物，如抗生素、鸦片制剂、止痛药等。(2)放疗。(3)肿瘤转移，如脑转移，肝转移等。(4)胃肠道疾病，如溃疡病。,(5)感染。(6)代谢性障碍，如电解质紊乱、尿毒症、高血钙等。(7)内分泌疾患，如Addison氏病。(8)其它。对非化疗药物引起的恶心呕吐的对策，积极寻找出相应的病因，比选择止吐剂更重要。,三、影响恶心呕吐的因素,1饮酒史：大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但较易控制。一项随机研究表明，大量饮酒者93%有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅61%有化疗反应。2年龄：低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果。3化疗史：既往化疗时有难治性呕吐者，
6、较难控制，属个体差异。同时，随着用药次数增多，恶心呕吐程度亦加重。4性别：女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤其更年期女性。5化疗药物剂量：剂量越大，呕吐越重。,6联合用药：多药联合，呕吐大于单药。7用药时机：有报道，夜晚给药较于清晨给药反应轻。8个体差异、精神及环境因素的影响，其机理尚未明确。9药物种类：根据化疗药物引起恶心呕吐程度可分为重、中、轻三类。,表1 各类化疗药物致吐程度分度,分度 药物名称（按呕吐反应程度） 顺铂 环磷酰胺（1.2/m2） 重度 卡氮芥 （60%100%） 甲氨喋呤（1.5/m2） 环已亚硝脲 氮芥 氮烯嘧胺,环磷酰胺（0.5-1.2/m2） 阿霉素 柔红霉素 表
7、阿霉素 中度 卡铂（30%60%） 放线霉素D 丝裂霉素 米尔法兰 5氟脲嘧啶 阿糖胞苷,鬼臼乙叉甙 环磷酰胺（0.5/m2） 甲氨喋呤（15/m2） 羟基脲 轻度 长春新碱、长春花碱 博莱霉素 （030%） 苯丁胺酸氮芥 白消安 长春花碱酰胺 6巯基嘌呤,四、常用的止吐药物种类,目前，根据抗呕吐药物的发展历史和作用机制不同，可分为两大类：传统抗呕吐药（非5HT3受体拮抗剂）5HT3受体拮抗剂。,1多巴胺（DA）受体拮抗剂：如吩噻嗪类（甲哌氯丙嗪）、丁酰苯类（氟哌啶醇）、普鲁卡因酰胺类（胃复安）等。在70年代及80年代，DA受体拮抗剂一直占据着止吐领域的重要地位，尤其是胃复安，其小剂量可阻滞D
8、2受体，大剂量又可阻滞5羟色胺（5HT3）受体，但其对D2的作用比对5HT3作用强50倍，在很长一段时间内做为控制化疗呕吐的首选药物。但D2受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反应（大剂量发生率达50%）。这是因为当D2受体阻滞后，中枢内（黑质和纹状体）与多巴胺维持平衡的胆碱能（M）受体作用增强，产生肌张力增强的反应。,2作用于呕吐中枢的药物：抗组织胺类，如苯海拉明和非那根，其受体为组织胺（H1）受体；甲氰咪呱其受体为H2受体。抗胆碱类如东莨菪碱，作用于M受体。3作用于大脑皮层药物：如大麻类（可能作用于O受体或内啡肽受体或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓类、吩噻嗪类和苯海拉明等，可抑制大脑皮层的
9、兴奋性，提高反应域值。,45HT3拮抗剂：5HT3受体拮抗剂类目前已有近10种药物进入临床研究和使用，分为两类：苯甲酰胺衍生物非苯甲酰胺衍生物。,自从1986年人们开始对5HT3研究以来枢复宁是第一个通过美国FDA（1991年1月）的5HT3受体拮抗剂，以后陆续出现的进口药物有康泉、呕必停、苏罗同、奈西雅等。国内有恩丹西酮、枢丹、富米汀、安美舒、枢星等相继面市。,此类药物的共同特点是其分子结构与5HT相似，可有效地、高选择性与5HT3受体结合，而竞争性抑制5HT与5HT3结合，从而阻滞恶心呕吐发生；其对5HT1、5HT2、5HT4受体无影响；对、肾上腺能受体及组织胺H1、H2受体作用极小；对毒
10、蕈碱胆碱能M受体亦无作用。因此其副作用发生率很低，几乎不能发生锥体外系反应。,5HT3拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大副作用是便秘和腹账，发生率高达20%30%，其次副作用有头痛、面潮红、肝功不良等，均为一过性。,5类固醇激素亦常作为止吐辅助药物其止吐机理不明，有人推测可能与稳定CTZ受体膜或抑制前列腺素的合成并作为前列腺素G2受体阻滞剂有关。,五、恶心呕吐的分度,恶心和呕吐是两个不同的概念：尽管临床实践中为了使用方便常不加区分，但恶心是一种紧迫欲吐的主观感受，可独立存在，而呕吐者并不一定就有恶心，并非呕吐越重就恶心越重。故在临床或科研上，恶心和呕吐仍有必要分别予以评价。,WHO1971年
11、公布的抗癌药物急性与亚急性反应分度标准,分度 恶心呕吐 O 无 I 恶心 II 暂时性呕吐 III 呕吐，需治疗 IV 难控制的呕吐,表31990年第五届欧洲临床肿瘤学术会议推荐的标准,种类 分度 程度 O 无呕吐 I 呕吐12次/天呕吐 II 呕吐35次/天 III 呕吐5次/天,种类 分度 程度 O 进食量无改变 I 进食量1/2正常量进食情况 II 进食量1/2正常量 III 几乎不能进食,六、恶心呕吐的治疗,大剂量胃复安的临床应用；具有不同作用机理的抗呕吐药物的联合应用；新型止吐药物（如5-HT3受体拮抗剂）的研究开发 这些被认为是八十年代之后抗呕吐治疗领域的三大进展。,新型止吐药物研
12、究开发在九十年代得到突飞猛进的发展，经国内外I、II、III期临床试验，5HT3受体拮抗剂在止吐领域的地位愈来愈得到重视和肯定。目前临床化疗止吐中5HT3受体拮抗剂已成为首选的一线药物。,15HT3受体拮抗剂的应用：1993年威尔士王子等药学专家们曾在悉尼市4所市级医院中的调查发现，在接受恩丹西酮治疗者中有110/227(44%)在适应症、用药剂量及时间等方面有不当之外，尤其是用药剂量和期限。其实，直到今天，此类问题仍在各家医院中大范围存在，我们以恩丹西酮为例，明确临床应用上的几个问题。,（1）该药的半衰期为2.95.1小时，生物利用度为70%左右。I期临床试验在0.01mg-0.48mg/k
13、g3次（24小时内）的不同剂量下观察，发现效果与剂量呈平行关系，但剂量高至0.48mg/kg时，副作用明显增加。目前认为一次最佳用药剂量为0.15mg/kg。,（2）该药的单次剂量8mg/支，与其它5-HT3受体拮抗剂的单次剂量的止吐疗效完全一样，如康泉3mg/支、呕必停5mg/支、奈西雅0.3mg/支等。（3）同等剂量的片剂（胶囊剂）和针剂的止吐效果没有差别，其不良反应亦相似。,（4）实践证明，恩丹西酮的血浆半衰期（平均3小时）与其止吐作用持续时间不一致，每隔2、4、6、8小时，甚至12小时给药一次的止吐效果是相同的，因此每天一次用药（按最佳剂量0.15mg/kg用药）已足够。要达到最大的、
14、最持久的止吐效果，不一定要使血药适度一直维持在高水平（30mg/L）。过去文献报道恩丹西酮需每天多次（每次8mg）或一次大剂量（24mg或32mg）应用的观点已经废弃。,（5）事实证明，5HT3受体拮抗剂优于其它止吐药之处是对急性呕吐期的治疗，而对后期反应的治疗，它和其它止吐药一样，没有优势。（6）临床研究表明，本品需在化疗开始后30分钟内静脉注射，或在化疗前12小时口服。,（7）国内外大量临床实践表明：5HT3受体拮抗剂联合应用皮质类固醇类药可明显提高止吐疗效（国外报道提高20%左右）。原因是激素类药物可增强其它止吐剂与相应受体的结合能力，此外，其又能改善一般状况并改善食欲。在无激素用药禁忌
15、的情况下，该药可成为止吐治疗的常规用药。,（8）虽然5HT3受体拮抗剂的疗效已得到肯定，但仍有9%30%的病例单用该药不足以完全止吐。临床研究发现这些病例与该药用法、剂量和用药期限等无明显关系，推测这些病例可能还有另外的呕吐机理和途径，是否为个体差异或5HT3受体阻滞以后，其它受体仍起作用有关。,据此，遇到此类病例时，应避免加大该药剂量或将一种5HT3受体拮抗剂更换成另一种5HT3受体拮抗剂。应考虑多种止吐机理不同的药物联合应用（而非多种不同5HT3受体拮抗剂的联合）。这既能提高止吐效果，又不增加副作用。这一点，必须引起重视。,2联合止吐,单一用药控制顺铂引起的恶心呕吐的有效率，胃复安为30%
16、50%，恩叶西酮为69%85%。单一用药的疗效的有限性及多药联合应用的可行性已由Pcrontke所论证，他在实验中进行神经介质受体结合研究，发现有效的单一止吐药只能阻断与呕吐相关的一、二种受体，没有一种药物能够阻滞多种或全部神经受体。这也正是不同活性机制和毒性的药物联合应用的理论基础。,事实上，联合止吐是临床最常用的止吐方法，联合用药的原则为：（1）各药作用机制不同。（2）各药间无重复副作用。（3）单药有效。（4）能降低其它药物的副作用。,几种常用联合方案：（1）胃复安苯海拉明地塞米松安定 该联合方案的特点：价格低廉，适用于经济困难者。用药方便。药源丰富。疗效不亚于单用5HT3受体拮抗剂，为7
17、5%88%。,止吐作用互相协同，而副作用又相互抵消。 比如苯海拉明本身是止吐剂，因其作用于H1和M受体，因而可防治胃复安的锥体外系反应。 安定可对胃复安、地塞米松的兴奋失眠起到的镇静作用，提高化疗的耐受性。用法：可口服，可静脉，可肌注。,剂量：胃复安：一次1020mg时，一般无效，疗效与血药浓度成正相关，应13mg/kg，q24h给药 （胃复安半衰期4小时，有效血药浓度为850mg/ml以上）。苯海拉明：一般与胃复安同步，一次4060mg。地塞米松：一次1030mg，12次/天安定：一次1020mg，12次/天 在临床中，止吐药剂量可根据化疗药物剂量及病人反应程度相应更改和灵活运用。,表4瑞士
18、东部肿瘤中心止吐药物联合用药方案,药物名称 用法及用量胃复安 1mg2mg/kg iv 1520分钟点滴 完毕，化疗前30分钟及化疗后90分钟地塞米松 8mg16mg iv化疗前30分钟，化疗 后90分钟或3小时舒乐安定 0.5mg1mg，每日23次，舌下含 化二线药物 呕吐剧烈时，氟哌啶醇1mg2mg iv，可与胃复安配伍化疗后35天 胃复安20mg30mg Po,每日12次,（2）5HT3拮抗剂胃复安地塞米松。 此联合方案已成为首选的止吐方案，其特点 5HT3受体拮抗剂高效低毒应用简便且价格越来越低，该方案可首选。疗效比不用5HT3拮抗剂的联合效果更好，为83%98%。适用于急性反应较重，
19、且单用5HT3受体拮抗剂不能完全控制者。对迟发性反应者更优。,胃复安可用吗丁啉或甲氰咪呱等普通药物替换或与之同用。5HT3受体拮抗剂可仅在有化疗药物的当天应用，其它止吐药物当天或第2天时用。胃复安的剂量不必大剂量（1mg3mg/kg），中小剂量即可，毒副作用发生率更低、更安全。5HT3受体拮抗剂每天单剂量用药一次即可。无锥体外系副作用，其它毒副作用互相抵消，如5HT3受体拮抗剂因抑制肠道蠕动而引起便秘，吗丁啉或胃复安是胃肠动力药，可缓解之。,3预期性呕吐的治疗：,发生机制不完全清楚。大多发生在第二次化疗前，是一种条件反射或与精神因素关系极大的化疗反应。可发生在院内，也可发生在院外。,其可能相关
20、因素包括：首次化疗抗呕吐处理是否得当，首次化疗方案的致吐能力，以往急性或迟发性反应情况，接受化疗的次数，一般随着化疗次数的增加而升高，大约1/3患者在进性第4周期化疗之前发生，,年龄低于50岁，患者的心理状况，周围环镜的影响等等。 在此，特别强调的是预防预期性反应的发生最重要策略是重视并有效地控制首次化疗的急性和迟发性反应。,其发生机制与急性或迟发性反应不同，其处理措施也不一样。传统抗呕吐药及5HT3受体拮抗剂一般无效。首先应充分了解其呕吐的原因，然后进行对因诊疗，这对控制呕吐有决定性意义。其次，镇静类药物可提前应用。,第三，尽量使病人、情绪稳定，消除恐惧心理，如让病人倾听轻松、优美的音乐或自
21、身催眠疗法等转移其注意力，医护人员做到细心护理、同情关怀。第四，尽量避免多位反应较重病人同住一室。,七、问题和展望,化疗止吐领域中目前需要研究解决的问题包括：1.呕吐机理尚未完全阐明，如预期性、迟发性呕吐的机理与对策等。2.现已对中枢神经系统和外周多种因素引起的呕吐反射的神经通路和受体亚型有了深入的了解，但地塞米松、大麻类物质的止吐机理仍不清楚。,3.联合用药的疗效和意义已经肯定，也是一个方向，但其药物的组合及实施程序各家观点不一。4.如何更好地控制迟发性及持续性反应，以及不同用法、不同剂量的对比研究的临床资料还不多。,5.至于止吐方面的基础研究报告更少。6.除了药物疗法外，其它如中药贴敷、穴位按压或针刺、物理疗法等缺乏研究。,
