1、天然药物抗肿瘤作用的研究进展【摘要】 在天然抗肿瘤药物方面，我国医药专家从植物学、植物化学、药效学到毒理学等方面做了大量研究，文章就一些中药及天然药物抗肿瘤的新研究进展作一综述。 【关键词】 抗肿瘤恶性肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病之一。在第 18 届国际抗癌联盟大会上，世界卫生组织的一项研究报告表明，今后 20 年，新发肿瘤患者人数将由目前每年 1 000 万增加到 1 500 万，每年因恶性肿瘤而死亡的人数也将由 600 万增至 1 000 万。据国家卫生部统计，20 世纪 90年代我国肿瘤发病率已上升为 127/10 万。近年来我国每年新增肿瘤患者160 万170 万，总数估计在 45
2、0 万左右。在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占有重要的地位。在合成的化学类抗肿瘤药物中绝大多数都是以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物的，我国有丰富的天然药用动物、植物和矿物资源，自 20 世纪 60 年代以来，我国的医药专家根据各民族运用天然抗肿瘤药物的经验，从民族医药中研究和开发出了一批疗效确切、价格合理的天然抗肿瘤药物，为肿瘤的防治作出了较大的贡献。现就一些天然抗肿瘤药物研究进展作一综述。1 药用抗肿瘤植物1.1 苦 参苦参为豆科多年生落叶亚灌木植物苦参（Sophora flavescens Ait）的干燥根,性苦、寒,有清热燥湿、杀虫、利尿等功效1，研究显示苦参中的有效成分苦参碱具有抗肿瘤
3、作用，其作用机制为抑制肿瘤细胞增殖和转移，促进凋亡以及诱导肿瘤细胞向正常细胞分化等。研究还发现氧化苦参碱对肺癌和胃癌细胞诱导的血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)增殖具有抑制作用,可以阻断肿瘤新生血管的形成,推测这可能与氧化苦参碱对肿瘤细胞分泌促使 VEC 生长的因子尤其是血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)有一定的抑制作用2。De Naeyer 等3用酚从苦参中提取的一种成分具有雌激素样作用，并且对人乳腺癌细胞 MCF-7/6 有很强的细胞毒作用。1.2 陈 皮 陈皮为芸香科植物橘（Citrus reticulata Blan
4、co） 及其栽培变种的干燥成熟果皮。味辛、苦，性温，具有理气健脾、燥湿化痰之功1。钱土辉等4研究表明，陈皮提取物对小鼠移植性肿瘤 S180、Heps 具有明显的抑制作用。陈皮提取物对癌细胞增殖周期 S 期细胞作用不大，但能使 G2M 期细胞减少，使 G0/G1 期细胞增多，其作用强度随着抑制递增而提高，同时使癌细胞凋亡的作用也随之提高。一项利用辐射制备的陈皮果胶多糖的试验表明，陈皮果胶多糖不仅有抗氧化作用，而且它还具有抑制癌细胞生长的作用5。1.3 莪 术莪术为姜科多年生宿根草本植物蓬莪术（Curcuma phaeocaulis Val） 。广西莪术（C.kwangsiensis S. Lee
5、 et C.F.Liang）或温郁金（C.wenyujin Y.H.Chen et C.Ling）的根茎，味辛、苦，性温，具有行气破血、消积止痛之功1。莪术油是从莪术中提取的一种含挥发油的制剂，内有多种半萜衍生物，莪术酮为主要成分。实验证明，此药对艾氏癌、L615 白血病等有抑制作用, 对宫颈癌、外阴癌、皮肤癌等都有效。有学者利用流式细胞仪观察莪术提取成分对结肠癌细胞株（colo 205）诱导细胞凋亡和其细胞毒作用。结果表明，莪术提取物对结肠癌细胞株诱导的细胞毒性与凋亡呈剂量和时间依赖性，认为这一成分对结肠癌患者具有潜在的治疗价值6。1.4 红豆杉红豆杉（Taxus Chinensis (Pi
6、ger) Rehd）的主要抗肿瘤活性成分是紫杉醇。1992 年 Homes 等7首次报道了紫杉醇对乳腺癌具有良好的治疗效果。1997 年，武汉华中理工大学利用细胞培养法制成了新型的抗肿瘤药物紫杉醇。该药能与细胞微管蛋白结合，促进微管聚合，抑制其解聚，使细胞有丝分裂受到阻断，从而抑制肿瘤生长。该药具有下列特点:分子量大，为细胞毒性药物，能直接杀伤肿瘤细胞，经肝脏转化成非毒性药物，抗肿瘤作用与药物浓度呈正比。王彦等8应用国产紫杉醇175mg/m2 对 8 例初治晚期卵巢上皮癌患者进行腹腔化疗，并对其中 6 例进行药代动力学研究，结果腹腔用药具有药代动力学优势，不良反应主要是骨髓抑制及腹痛，但较静脉
7、用药者不良反应小。管丽莉等9联合国产紫杉醇加顺铂治疗 14 例老年晚期非小细胞肺癌患者，总有效率达41.9%。1.5 仙人掌仙人掌(Opuntia)属植物系仙人掌科双子叶植物。在我国仙人掌作为药用植物已有悠久的历史。在国内主要分布于海南岛、广东、广西、云南、四川等地，其性苦、凉，具有清热解毒、散淤消肿、健胃、止痛、镇咳等功效10。仙人掌中主要的活性成分为生物碱类、黄酮类和甾醇类化合物，此外还有多糖等。近年来发现仙人掌果和茎有较强的抗肿瘤作用。韦启后等11研究表明接种后给药 7、14d 对 S180 荷瘤小鼠的抑瘤率各为 84.11、76.37，分别高于其在接种后给药 21d 的抑瘤率(46.3
8、7)，证明仙人掌提取物对肿瘤早期发生具有较好的抑瘤作用。资料表明仙人掌的果实提取物能抑制宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌细胞的增殖，而且能抑制患有卵巢癌大鼠的肿瘤生长；仙人掌对肿瘤细胞生长的抑制作用与加速癌细胞凋亡和使癌细胞在 G1 期停留时间延长有关，也可能是通过抑制肿瘤生长的 p53 途径12。另有研究表明，仙人掌抑制肿瘤生长的作用与现用于卵巢癌预防的药物 N(4-氨基苯酚)维甲酰胺 (4-HPR)作用相当。仙人掌中的黄酮类化合物能增加细胞内钙池钙离子浓度，并干扰与人 T 细胞 S 期转换有关的白介素-2 的表达，这是否与仙人掌对肿瘤细胞的抑制作用有关，目前正在研究13。1.6 番荔枝许多番荔枝属番
9、荔枝科的植物都含有泡番荔枝辛(bullatacin)，泡番荔枝辛是一种邻双四氢呋哺环番荔枝内酯，在体内和体外展现出强抗肿瘤活性。韩金玉等14研究表明，泡番荔枝辛的作用靶点是在线粒体的辅酶(NADH-ubiquinone oxidoreduc-tose)，其作用机制表现为抑制线粒体电子传输系统的辅酶。抑制的辅酶阻碍了 ATP 的生成，细胞间的能量得以耗尽。1.7 大 蒜大蒜(Allim sativum)是百合科葱属植物的鳞茎，具有多方面的药理作用，尤其有良好的防癌作用。现代药物化学研究证明，大蒜内含硫成分多达 30 余种，其中对肿瘤起预防作用的物质主要有二烯丙基一硫化物(DAS)、二烯丙基二硫化
10、物(DADS)、二烯丙基三硫化物(DATS)、ajoene及丙烯丙基硫基半胱氨酸(SAMC)和 烯丙基半胱氨酸(SAC)等。这些成分不仅能抑制癌细胞的致癌作用，而且对肿瘤细胞的增殖也有抑制作用。在一项针对人前列腺癌异种移植的研究中表明，口服 DATS 可抑制移植肿瘤的生长，这一作用是通过诱导肿瘤细胞凋亡所致15。最近完成的一项大规模的病例对照研究结果也提示，食用大蒜和洋葱的人群比不食用者在患口腔、食管癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等常见的几种癌症的发病危险性要低。提示大蒜在肿瘤防治中起重要作用16。1.8 猕猴桃猕猴桃（Actinidia chinensis）具植物的保健及治疗作用，曾引起不少学
11、者的关注，猕猴桃提取物的化学成分包括三萜类、黄酮类、糖类、挥发油、微量元素等。近年一些学者对中华猕猴桃、毛花猕猴桃、软枣猕猴桃等植物进行研究，认为有一定抗肿瘤作用。李延17研究证明猕猴桃提取物对小鼠 S180 抑制率为 41.4%。邹益友等18采用 MTT 法研究中华猕猴桃根乙酸乙酯提取物(主要含蒽醌类化合物) 的抗癌活性，发现其对白血病细胞的抑制率为 54.2%，对结肠低分化腺癌细胞抑制率为60.1%，提示猕猴桃根提取液对肿瘤细胞有直接杀灭作用。Motonashi 等19利用乙烷、丙酮、甲醇提取，并进一步用硅胶和 ODS 色谱柱分离猕猴桃中的不同组合，结果有一些组分能够选择性杀伤人口腔肿瘤细
12、胞系。1.9 苦 瓜苦瓜即葫芦科苦瓜(Momordica charantia L.)的果实。民间已有数百年食用和药用历史，苦瓜有清暑涤热、明目解毒的功能,现代分析化学证实苦瓜含甾体皂甙、豆甾醇皂甙、苦瓜甙等，还含有 52 羟色氨、果胶和维生素 C20，且含 16 种氨基酸。苦瓜甙 A 对 S180 动物瘤组织 DNA和 RNA 蛋白质合成有显著抑制作用。李春阳等21研究证明苦瓜蛋白对胃癌细胞 SGC7901 的增长具有明显的抑制作用，并能诱发其凋亡。还有学者用苦瓜子油进行试验，发现其能抑制结肠癌细胞（Caco-2）的增殖，并诱导癌细胞凋亡，这一作用是通过上调 p53、GADD45 基因表达而实
13、现22。2 药用抗肿瘤动物21 壁 虎壁虎又称守宫、天龙等,为壁虎科动物无蹼壁虎(Gekko swinhonis Gunther)或多痣壁虎(Gekko japonicus et Bi)及其它几种壁虎的干燥全体。近年来多作丸、散、膏等剂型入药，广泛应用于临床多种疾病，特别是对多种恶性肿瘤。司百忍23用含壁虎的中药透皮疗法，治疗癌性疼痛 25 例有很好的疗效。22 斑 蝥斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥(Mylabris phalerata Palles)或黄黑小斑蝥的干燥体，味辛，性温，有大毒，具有破血逐淤消癥、攻毒散结之功1。斑蝥是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗癌的主要有效成分为斑蝥素。斑
14、蝥素的抗肿瘤机制主要是抑制癌细胞的蛋白质合成，降低肿瘤激素水平，从而影响肿瘤细胞的核酸代谢。实验证明斑蝥素能抑制 Hela 细胞和人食管癌、贲门癌、胃癌、乳腺癌、纤维瘤、霍奇金病、肝癌、肺癌及脾肉瘤细胞的代谢。张卫东等24研究发现斑蝥素可相对特异性地引起肺癌 A549 细胞周期 G2/M 期阻滞，其机制可能是引起 Cyclin B1/p34cdc2 活性下降，这种活性下降与降低了 Cyclin B1的表达相关，同时参与 G2/M 期调控的 p21waf1/cip1 表达增强，与survivin 表达下降有关。在研究斑蝥抗肿瘤的作用机制时，有学者发现，当斑蝥诱导白血病细胞凋亡时，是通过促使瘤细胞
15、的氧化压力造成 DNA损伤，以及依赖 p53 起作用25。23 蟾 蜍蟾蜍毒素存在于中华大蟾蜍、黑蟾蜍或同属其它种蟾蜍耳后及皮肤分泌的白色浆液中，主要成分有脂蟾毒配基(resibufogenin，RB)，华蟾酥毒基(cinobufagin，CB)，华蟾酥它灵(cinobufotalin，Cbt)等。中药蟾酥的主要成分蟾蜍毒素通过促进肿瘤细胞的分化、诱导肿瘤细胞凋亡而具有很强的抗肿瘤作用，其作用机制与干扰细胞生长周期、抑制细胞 Na+/K+ATP 酶、增强分裂原活化蛋白激酶活性、改变肿瘤细胞基因表达等有关。蟾蜍毒素能诱导肿瘤细胞分化与凋亡，恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性，下调 bcl-2 基因表
16、达和增强 MAPK 活性等，具有潜在临床应用价值，值得进一步研究26。3 药用抗肿瘤矿物31 砒 霜砒霜又名白砒，为砒石经升华而成的三氧化二砷(As2O3)的精制品。砒霜为传统的以毒攻毒药物，其药性峻猛，有蚀疮祛腐、杀虫、劫痰、截疟等作用。早在 1 200 多年前的宋代，砒霜已开始用于治疗肿瘤。现代研究表明27，砒霜所含三氧化二砷具有良好的抗肿瘤作用，它能与肿瘤细胞中含巯基的化合物高度结合，使含巯基的酶的活性受到严重抑制，阻止肿瘤细胞的核酸代谢，干扰 DNA、RNA 的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖；三氧化二砷还能诱导肿瘤细胞凋亡和分化，并能抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，从而发挥抗肿瘤效应，临床应用
17、于急性早幼粒细胞白血病取得了显著的疗效，目前应用于肝癌等实体瘤的治疗亦取得了可喜的苗头。有研究表明，急性早幼粒细胞白血病和其它不同的白血病细胞系，Wilm 肿瘤基因（Wtl）表达是上调的，而三氧化二砷是通过下调 Wtl从而诱导肿瘤细胞凋亡28。32 硒硒作为一种生物体(植物和动物)必需的微量元素，它主要是通过谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）发挥其重要生物学作用，具有延缓衰老、抗癌、保护心脏等功效。硒与癌的关系一直是探索的焦点。曾经有人在癌症的化疗时给病人补硒，收到了良好的效果，但直到 1949 年 Cloyton等首次报道饲料中加入含有硒 (Na2SeO3)的物质，能抑制二甲基氨基苯对大鼠的致
18、结肠癌作用，才为硒与癌的关系提供了科学依据。此后人们在这方面做了大量的研究工作，许多实验数据支持了硒防癌抗癌的假说。大多数动物试验证明，在饲料和饮水中加入硒能够抑制多种致癌物对试验动物的致癌作用，如在饮水中加入 Na2SeO3 能明显降低二甲基肼(DMH)和甲基氧化偶氮甲醇醋酸盐对试验动物结肠癌的诱发率29。综上所述,我国在天然药物抗肿瘤药物的研究开发方面取得了瞩目的成绩，但在天然药物抗肿瘤有效成分和单体的分离和鉴定、作用机制的探讨、制剂的开发，药品的专利保护等方面与世界的先进水平仍有距离。我们应在学习和消化我国先辈的古方、验方、秘方的基础上，在天然药物抗肿瘤的开发与应用方面向现代化、科学化、
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