1、药物基因组学与优生优育,中国健康促进基金会20141012,优生优育的三大目标,是否有流产风险？,胎儿机体和心智发育是否正常？,是否发生孕期或产后抑郁症？,1,2,3,孕期母子安康的三大危险因素,是否有流产风险？,约有20%的怀孕会因流产而终止。流产比例随孕妇年龄而增加，24岁以下的妇女，流产率为9.5%；30岁以上的妇女，流产率为11%；40岁以上的妇女，流产率为33%；44岁以上的妇女，流产率则高达53%。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遗传因素等。,胎儿机体和心智发育是否正常？,约5.4%的儿童弱智。其中，智商在70以下（智力减低）的，占3%，智商在707
2、9（临界智力）的，占8% 。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、甲状腺功能减低、遗传因素等。,是否发生孕期或产后抑郁症？,约15%40%的孕产妇发生孕期和产后抑郁症。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、甲状腺功能减低等。,一、叶酸代谢酶MTHFR基因异常与流产及胎儿智力发育,保胎用叶酸，叶酸要起效，基因是前提,叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为活性体才有促进胎儿神经生长、抗抑郁等作用。约30%的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸，服用叶酸无效，导致胎儿智力发育不良。约40%的中国孕妇由于基因部分突变，服用叶酸效果不理想。叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。,Cancer Epidemiol
3、 Biomarkers Prev. 2009 Apr;18(4):1101-1110,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）,MTHFR是叶酸代谢的关键酶，催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，其基因主要存在两种多态类型，分别为677C/T和1298A/C基因突变 。MTHFR基因667位碱基C被T置换，导致编码MTHFR蛋白叶酸结合区域222位由丙氨酸替换为缬氨酸，MTHFR基因1298位A替换为C突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。,MTHFR 677基因突变与酶活性,MTHFR677基因突变与酶活性,MTHFR1298基因突变与酶活性,PLo
4、S ONE 8(3): e57917.,根据677和1298基因突变，综合判断MTHFR酶活性,http:/ Gynecol Obstet (2013) 288:11711177,MTHFR 1298C基因也是习惯性流产的高危因素，有62.79%的习惯性流产，与MTHFR 1298基因从A变为C相关。MTHFR 1298CC基因型孕妇，流产风险增加2.23倍。,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:11711177,MTHFR 1298A/C与流产风险,MTHFR677C/T和1298A/C综合判断流产风险,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:
5、11711177,677 TT与1298CC基因型，酶活性最低，流产风险最高,当患者是MTHFR 677TT基因型时，即使将普通叶酸的服药剂量从每天100g，提高到每天4000g，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。,Am J Clin Nutr 2011;93:136572,对于MTHFR 基因突变者每天服用叶酸片（400g/片，一天一片），无效；叶酸剂量增加40倍，也无效。,MTHFR677C/T和1298A/C判断胎儿神经及心理发育不良的风险,Bayley Mental Development Index at 24 mo of age (MDI-24)（24个月儿童Bayley心理
6、发展指数），是评价3岁以下婴幼儿总体能力的金标准。它评估全面的神经发育状况，包括语言与视觉机能，解决问题的能力（智力指数MDI）和精细与粗大运动机能（运动发育指数PDI）。,若孕妇为MTHFR 677C和1298A基因型，新生儿MDI-24的评分为93.31.2；而基因型为MTHFR 677T和1298A的孕妇，其所生的孩子的MDI-24评分则仅为89.90.8，发育滞后。,Am J Clin Nutr. 2010;92:22634,Mthfr与孕产妇抑郁症有关,女性，有MTHFR 677 TT基因型者，抑郁风险更高,孕妇，有 MTHFR 677基因型者，在妊娠第3-6个月，抑郁评分更高,二、
7、胚胎血供PAI-1基因异常与流产,胚胎供血异常，也会导致流产,胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血浆纤溶系统的主要抑制物，导致纤溶活性降低，体内凝血-纤溶系统失去平衡，造成血栓形成，从而使得胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，也会导致体外受精的受精卵着床失败。PAI-1基因启动子区在转录开始部位上游的675bp处，插入（缺失）一个碱基G，形成一种4G/5G基因多态性。 4G/5G多态性与血浆PAI-1活性有密切相关性，4G等位基因会导致血浆PAI-1升高。,PAI-1基因与流产风险,PAI-1正常基因型（Normal）为5G/5G；发生一个基因突变（He
8、terozygote），为5G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的34倍；发生两个基因突变（Homozygote），为4G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的4455倍。,J Assist Reprod Genet (2014) 31:121124,与正常人群（Control）的比较，PAI-1基因型在发生过不同次数习惯性流产（RM）及体外受精不着床（IF）的人群中（Case）的分布频率,PAI-1基因突变，发生习惯性流产（RM）及体外受精不着床（IF）的风险，是正常人的40-50倍,J Assist Reprod Genet (2014)
9、31:121124,三、孕妇甲状腺功能减低与胎儿智商,孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低,甲状腺功能减低的孕妇约占2%3%。约10%的中国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低。孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，从而导致新生儿成年后心智发育异常 。孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功能正常的孕妇生出的孩子相比，智商减低4分。 甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其生出的孩子，与正常孕妇相比，智商则减低7分，有19%的孩子智力评分仅为85分或更低（弱智） 。,N Engl J Med，1999，341:549-555；Clinical Endocrinology, 35, 41
10、-46.Clinical Endocrinology & Metabolism, 18, 225248；Thyroid, doi: 10.1089/thy.2013.0215.,如何筛查危险因素？,检测流产风险基因 MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G检查孕妇甲状腺功能其他检查 如自身免疫性疾病检查，胎儿先天性甲状腺功能减低等，发病率极低，仅为五千分之一。,不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因,胎儿携带的流产风险基因MTHFR，可从父母双方获得，当出现不明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：MTHFR 677和MTHFR 1298等,http:/ 无论MTHFR基因异常，或PAI-1基因异常，采用改善血供的药物，都有助于预防血供不足导致的流产，包括：低分子肝素及阿司匹林（81mg）等 。,http:/ GA(磺基转移酶1A1)磺基转移酶为体内代谢雌激素的关键酶.突变型会造成酶功能的降低.AA型基因的代谢能力只有GG型的15%,药物容易蓄积,3年后子宫内膜肿瘤和乳腺癌风险高.故AA GA 型应减小剂量.,http:/
