1、CCB在肾性高血压治疗中的应用,四川大学华西医院肾脏内科 付平2010.11.05 杭州,肾性高血压,凡直接因肾脏疾病引起的高血压称为肾性高血压，是临床上常见病、多发病，约占成人高血压的5%10%，国外有些报道可高达1530高血压是慢性肾功能衰竭(CRF)恶化主要因素之一,中国高血压防治指南起草委员会. 中华高血压杂志 2000; 2:7-16,心血管和肾脏病理生理事件链,心血管和肾脏病理生理事件链,肾功能损伤导致CVD发生危险升高,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,肾脏相关高血压治疗的关键,严格控制血压保护肾脏，延缓肾脏疾
2、病进展降低心血管疾病的危险,JNC 7 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension And Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease Journal of Hypertension 2007, 25:11051187,肾脏相关高血压的目标血压,尿蛋白1克/日：130/80 mmHg以下，平均动脉压(MAP)97 mmHg尿蛋白1克/日：125/75 mmHg以下，MAP92 mmHg,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,肾脏相关高血压常需多种药物联合治
3、疗,Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:431-438 Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860,肾脏相关高血压降压药选择,尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,CCB可与多种降压药联合,实线：有充分临床证据支持，可以联合用药虚线：临床试验证据不足或应慎用的组合,CCB可与除-阻滞剂以外的各类降压药联合使用,CCB不增加肾脏负担,钙离子拮抗剂对血
4、脂、血糖、血尿酸无影响,CCB无绝对禁忌症,对于双侧肾动脉狭窄的患者还可应用CCB治疗,Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187,CCB降压效果较好,VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363 Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906,CCB的血压非依赖性肾脏保护作用,减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减
5、少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着,CCB具有抑制细胞外基质蓄积作用,方法：用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用,结果：1.CCBs能抑制、型胶原合成 2. CCBs能增强MMP 3. CCBs能抑制TIMP,结论：CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用,Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA.1996 ; 93: 5478-82,不同CCB作用不同钙通道亚型,Koichi Hayashi,et al.Circulat
6、ion Research.2007;100:342-353,不同CCB作用不同钙通道亚型,氨氯地平能同时扩张入球和出球小动脉血管,氨氯地平同时扩张入球和出球小动脉,氨氯地平同时作用于L,N,-型通道,入球小动脉,出球小动脉,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353,氨氯地平均衡扩张出入球小动脉,氨氯地平与硝苯地平比较扩张出球/入球小动脉比率更接近1,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353,氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压,前瞻性、随机
7、、开放、对照、多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，随机接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利 10-30mg/d联合治疗 5/10-15/30mg/d每6月检查1次Bp、UAE等,共4年,Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9,各组治疗3个月时即出现明显的血压下降，4年时血压下降：福辛普利组17.2/11.8(P0.001)氨氯地平组19.9/12.8(P0.001)联合治疗组28.7/17.1(与单药治疗组相比, P0.01),Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9,氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压
8、,氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压,联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗,Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9,ALLHAT研究,氨氯地平能有效延缓肾功能减退的进程,研究期间eGFR的变化，基线 eGFR 90,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,ALLHAT研究,基线 eGFR 60-80,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程,A
9、LLHAT研究,基线 eGFR 60，* p0.05 vs. Chlorthalidone,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程,氨氯地平是手性药物,氨氯地平是手性药物，由左旋和右旋氨氯地平等比例组成,左旋氨氯地平分子模型（施慧达）,右旋氨氯地平分子模型,Pfizer Central Research. J. Med. Chem. (1986),左旋氨氯地平是降压活性成分,降压活性：左旋氨氯地平是氨氯地平的2倍左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的1000多倍,Pfizer Central Res
10、earch. J. Med. Chem. (1986),右旋体无药用价值,光学纯的左旋氨氯地平对收缩期或舒张期高血压均有良好疗效，去处了消旋体引起的包括肢端水肿、头痛、头晕在内的不良反应,Patent: US 2004/0229921A1,施慧达在肾内科中的应用,施慧达单药或联合RAS阻断剂可严格控制血压施慧达可保护肾脏，延缓肾病进展施慧达可降低心血管疾病危险施慧达不被透析清除，不增加肾脏负担,施慧达联合ACEI降低尿蛋白，保护肾脏,施慧达联合依那普利降压达标，降低尿蛋白,医学创新研究 2008;5(9):149-150,治疗8w后， SBP、DBP达标，24h尿白蛋白、24h尿白蛋白定量降低
11、，肾功能得到改善,施慧达联合ACEI不影响肌酐、血尿素氮,施慧达联合依那普利降低2-MG，不影响血肌酐、血尿素氮,医学创新研究. 2008;5(9):149-150,治疗8w后， 2-MG与治疗前比显著降低，血肌酐、血尿素氮治疗前后无显著变化,施慧达改善CsA引起的肾血管收缩,环孢霉素A( CsA )具有肾毒性,机理：CsA,肾内皮细胞直接毒性ET为主的缩血管物质释放,Ca2+内流细胞内Ca2+,高血压肾损伤,内皮细胞,Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34,施慧达改善CsA引起的肾移植患者肾血流动力学
12、,CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善,Margriet R,et al. Hypertension, 1995;25(1):77-81,维持性透析患者高血压发病率高,维持性透析是治疗终末期肾病的有效方法高血压是维持性透析病人最常见心血管并发症之一维持性透析在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时，也清除了部分药物,维持性透析患者高血压控制率低,维持性透析患者高血压情况:,中华内科杂志.2010,7(49):563-566,由于维持性透析患者高血压发病率高，控制率低，因此选用能有效控制血压，不被透析清除的降压药尤为重要，一般推荐RASI联合长效CCB,透析使交感活性增强加重高血压
13、,接收透析治疗的慢性肾衰患者交感活性显著增强，加重高血压和靶器官损害,J Am Soc Nephrol.2009,20:933-939,氨氯地平不影响交感神经活性,心率变异性(heart rate variability,HRV)分析是反映自交感神经活性的可靠的无创检测方法, 其频域分析中的LF/HF比值升高表明交感活性增高,J Hypertension. 1998, 16(1): 111-118,施慧达不被透析清除,Dialysis of Drugs中相关研究资料提到了血液和腹膜透析对药物的影响,Conventional：常规血液透析；High Permeabilit：高通量血液透析；KUF
14、：超滤系数；Peritoneal Dialysis：腹膜透析；ND表示暂无数据；No表示不会影响血浆清除率，不需增加药物剂量；NS表示透析膜未注明，U表示不被清除,Dialysis of Drugs,施慧达说明书：施慧达不能被透析清除,施慧达不被透析清除,施慧达能有效控制血压且不能被透析清除血液透析的肾衰患者使用施慧达无需调整剂量,G. Kungys,et al.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295,施慧达，95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg，不被血液透析清除，肾功能不全对施慧达的药代动力学特点没有显著影响,CCB在肾内科中的应用小结,严格控制血压ACEI/ARB联合CCB可使高血压肾病降压达标保护肾脏，延缓肾病进展改善肾脏血流，对抗CsA延缓GFR的降低，减少蛋白尿降低内皮素，减少或不影响血肌酐和血尿酸降低心血管疾病危险通过延缓GFR下降降低心血管风险,致谢,Thank You !,
