1、糖皮质激素在感染性休克治疗中的应用,目录,一、 GCs（Glucocorticoid） -倍受争议的应用史二、 GCs治疗感染性休克理论根据 RAICIRCI三、 GCs治疗感染性休克的药理机制四、 新进展,一、倍受争议的应用史！,1940Perla,1950 Hahn,1976Shcummer,1987Bone,1995Lerfering,2000Annane,2002Annane,2004SSC（C）,2008SSC（2C）,2008CORTICUS,1998Bollaert,2009MinneciAnnane,2009Sligl W Marik,2010Beale,2011Kalil,?
2、,1940年Perla首先建议将GCs用于治疗严重脓毒症。1951 年Hahn首先报道氢化考的松对严重感染有理想的治疗作用。1976年Schummer通过历时8 年的前瞻双盲随机对照研究发现，与安慰剂组相比，大剂量GCs 可以显著改善感染性休克预后，而地塞米松组和甲基强的松龙组间的病死率差异无统计学意义。早期、短程、大量使用GCs一度成为20世纪70年代后期至80年代早期感染性休克的标准治疗。,一、倍受争议的应用史！,1987年美国退伍军人协会及Bone等组织的两项大型、多中心研究结论：认为GCs没有显著的作用；使用GCs弊大于利，这些有害因素多来自大剂量GCs带来的并发症，包括降低机体的抵抗
3、力，增加多重感染机会，损害肝肾功能，增加胃肠道出血的发生率，GCs在感染性休克中的作用受到质疑。1992 年的IDSA 的治疗指南已经不推荐感染合并休克的患者常规使用皮质激素。,一、倍受争议的应用史！,1995 年Lefering 、Cronin分别进行meta分析，总结了19661993年RCT结果，提出短程大剂量激素增加病死率、二重感染率和消化道出血发生率，不仅不能提高感染性休克患者的存活率，甚至对部分患者有害。因此，不再推荐应用大剂量GC治疗感染性休克。,一、倍受争议的应用史！,1998 年法国Bollaert 等在Crit Care Med 杂志上发表文章认为，小剂量GCs可明显改善血
4、管活性药物依赖性的血液动力学指标，提高感染性休克的逆转率。为GCs替代疗法在感染性休克中的应用提供了理论依据和有效的临床治疗效果。,一、倍受争议的应用史！,2000年Annane等第一次进行大型研究得出： GCs治疗组升压药的停用率明显高于安慰剂组，病死率明显低于安慰剂组。提示对于存在相对肾上腺功能不全（RAI）的惑染性休克患者，中小剂量糖皮质可以明显改善预后。,一、倍受争议的应用史！,2002 年,Annane 等主持了当时规模最大的多中心、随机、双盲、对照临床试验， GCs替代治疗可降低感染性休克RAI病人的28d 病死率和对血管活性药物的依赖性。该治疗方案随后也在2004 年颁布的脓毒症
5、和感染性休克的治疗指南中得到推荐。,一、倍受争议的应用史！,2004指南 2008指南,每日氢化考地松的剂量不高于300mg（级别：A级）。无休克的重症感染患者，不推荐使用GCs ，对于长期服用GCs或有内分泌疾病的患者可继续应用维持量或予以冲剂量（级别：E级）。,皮质激素的用量不应超过相当于 氢化考的松 300mg/日 （级别：1 A）不存在休克的重症感染患者，不推荐使用GCs，但有使用GCs历史或肾上腺功能不全者可以使用维持量或应激量激素（1 D）,2008指南,氢化考的松优于地塞米松（2 B）（减少HPA抑制）建议下列情况加用氟氢考的松每日50ug口服（2 C） 氢化考的松无效 使用的皮
6、质醇无盐皮质激素活性 已使用氢化考的松的患者是否加用氟氢考的松目前尚有争议当患者不再需要使用血管收缩剂后应逐渐停用皮质类固醇 （2 D）,对于经足够的液体复苏仍需升压药维持血压的感染性休克的患者，推荐静脉使用糖皮质激素（级别：C级）。需接受氢化考的松治疗的脓毒性休克患者无需做ACTH刺激试验（2 B）,脓毒性休克患者对液体复苏和血管收缩药治疗无反应（2 C）需接受氢化考的松治疗的脓毒性休克患者无需做ACTH刺激试验（2 B）,2004指南 2008指南,2008 CORTICUS试验显示GCs小剂量替代治疗可以显著减少休克逆转时间。但，不能降低感染性休克病死率。,二、GCs治疗感染性休克理论基
7、础 RAICIRCI,1、定义2、发病率3、临床表现4、诊断-争议中,二、GCs治疗感染性休克理论基础 RAICIRCI,下丘脑腺垂体肾上腺,1、定义的演变：从RAI到CIRCIRAI ：2000年，Annane首次提出RAI概念。RAI是处于严重应激状态的患者血皮质醇水平升高仍不能满足机体应激需要，即表现为所谓的“皮质醇分泌相对不足”的状态，称之为相对性肾上腺功能不全，RAI （relative adrenal insufficiency） 。,二、GCs治疗感染性休克理论根据 RAICIRCI,1、定义的演变：从RAI到CIRCICIRCI （critical illness-relate
8、d corticosteroid insufficiency）：2008年由Marik等国际专家，推荐最好使用危重病相关性皮质激素不足（CIRCI) 描述HPA轴功能障碍。此概念涵盖皮质激素制造不足及外周组织对皮质激素抵抗两层含义。 （2B）,二、GCs治疗感染性休克理论基础 RAICIRCI,RAICIRCI,脓毒症,炎症抑制肾上腺功能,肾上腺血流不足,机体ACTH水平偏低,炎症部位GC转运障碍,炎症GC浓度调节障碍,受体亲和力下降,其他,糖皮质激素抵抗,相对肾上腺功能不全,（糖皮质激素相对不足）,危重病相关性皮质激素不足,发病率2、数字迥异的发病率？各种文献报道危重病并发急性肾上腺皮质功能
9、不全的发生率有极大差异,从077 %，主要有两个方面的原因: 与原发病及病情的严重程度有关。研究有各类患者：一般外科患者、住院天数不同患者，年龄超过55岁并住院天数不同患者，心肺复苏患者，严重社区获得性肺炎患者，败血症患者，诸如此类原发病疾病情不同的患者，,二、GCs治疗感染性休克理论基础 RAICIRCI,2、数字迥异的发病率？采用的诊断标准不同产生迥异的结果。2001年Zaloga 荟萃分析指出, 在败血症休克患者则达到50 %60 % ；2003年Marik 用高剂量ACTH(HD - ACTH) 刺激试验、低剂量ACTH(LD - ACTH) 刺激试验、血浆游离可的松水平 690 nm
10、ol/L 诊断同一组败血症休克患者, 急性肾上腺皮质功能不全发生率分别为8 %、22 %、61 %。因此,制定规范的危重病患者并发急性肾上腺皮质功能不全的诊断标准显得非常重要。,二、GCs治疗感染性休克理论基础 RAICIRCI,3. 临床表现:非特异表现：疲劳、虚弱、恶心、畏食、呕吐、腹痛、肌肉痛或关节痛、体位性眩晕、头痛、贫血、代谢性酸中毒等症状，但上述表现在危重症时亦很常见，缺乏特异性。充分治疗后难于纠正的低血压；经抗生素治疗后不明原因高热；低钠、高钾及低血糖；,二、GCs治疗感染性休克理论基础 RAICIRCI,典型表现,4、诊断争议临床表现无特异性实验室诊断： 血浆皮质醇测定； 高剂
11、量ACTH刺激试验（HDT）-假阴性 低剂量ACTH刺激试验（LDT）-假阳性2008年会议推荐危重患者的肾上腺皮质功能不全的诊断最好使用250gACTH刺激后皮质醇变化值9g/dl或随机总皮质醇1525%) for mortality reduction in severe sepsis or septic shock, the Bayesian approach to all three meta-analyses consistently showed that low-dose steroids were not associated with survival benefits. The probabilities of developing steroid-induced side effects (superinfections, bleeding, and hyperglycemia) were high for all analyse,Intensive Care Med (2011) 37:420429,小剂量GCs是否能治疗重症感染与感染性休克,？,谢谢！,THANK YOU!,
