1、,中期肝癌的治疗现状及思考山东省立医院消化科 张春清,目录,中国肝癌治疗现状中期肝癌治疗的现状及展望,中国是肝癌发病重灾区,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,24
2、2 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,消融术,0期PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌,早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B)多结节，PST 0,AC期PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期3个月,8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et
3、al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,BCLC 分期系统及治疗策略（2010）,中国肝癌治疗现状回顾,中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2008-8-12009-8-1问卷总数：截至2009-12-31，共收到2249份问卷有效问卷：2201份（问卷有效率97.86%）,调查结果：八成肝癌患者为中晚期,A期,B期,C期,D期,53.9,27.1,15.3,2.6,按照BCLC分期，肝癌患者分布情况,A期:治疗方式多样,仅六成患者选择手术,A期治疗中，手术最为常见(57.14%)，其次是介入和消融,手术
4、,介入,局部消融,系统药物治疗,A期患者接受的治疗方法分布图（ N=352 占全部人群15.3%）,B期:近2/3患者仍接受手术治疗,手术,介入,局部消融,系统药物治疗,B期治疗中，手术最为常见(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治疗（6例）,B期患者接受的治疗方法分布图（N=585 占全部人群27.1%）,C期:半数患者选择介入治疗,手术,介入,局部消融,系统药物治疗,C期治疗中，介入治疗最为常见(52.29%)，手术治疗占第二位(33.61%)，1.21%接受靶向治疗（14例）,C期患者接受的治疗方法分布图（ N=1161 占全部人群53.9%）,D期:仍以介入治疗为主,
5、手术及药物各占1/5,手术,介入,局部消融,系统药物治疗,D期治疗中，介入治疗最为常见(58.33%)，手术和系统药物治疗次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治疗（3例）,D期患者接受的治疗方法分布图（ N=57 占全部人群2.6%）,中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异,无论在哪一期，手术均是重要的治疗方式对晚期患者缺少完善的系统治疗,中国肝癌治疗现状小结,HCC治疗现状,规范治疗应用不足,综合治疗方兴未艾,进一步推广规范治疗的理念,亟待发展基于提高生存率的综合治疗策略,中国肝癌治疗路在何方？,遵循指南,多种方法联合,单一治疗,个体化,TACE是中期肝癌的标准治疗TACE联合索
6、拉非尼治疗中期肝癌TACE联合索拉非尼的治疗时机,中期肝癌的治疗现状,中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据,n=2,058,应用比例 (%),61.9%的肝癌患者接受介入治疗,TACE 占到介入治疗方式的91.44,TACE91.44%,手段众多，TACE应用最广泛肝癌治疗,尽管外科手术是肝癌根治性治疗的首选方法，但仅30%患者有机会接受手术而TACE已成为肝癌非手术治疗的应用最广泛的方法,2002年的香港及巴塞罗那研究奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础,3年总体生存率：262 29%1持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2,1. Llovet JM, et al.Lancet.2
7、002;359:1734-9.2. Lo C-M, et al.Hepatology.2002;35:1164-71.,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,6,18,12,30,24,36,0,42,消融术,0期PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌,早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B)多结节，PST 0,AC期PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE
8、治疗,TACE*阿霉素30-60 mg+索拉非尼400 mg BID,主要结果 安全性# 耐受性次要结果 TTP PFS OS TACE次数,TACE每6-8周可按需重复一次,Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.,一项评估索拉非尼联合TACE治疗中期肝癌患者疗效及安全性的亚太多中心、单臂、 前瞻性、开放性、II期临床研究亚洲共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者,TACE + 索拉非尼联合治疗中期肝癌效果良好,TACE + 索拉非尼
9、联合治疗效果良好总体有效率 69%疾病控制率 93%,Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.,中位 TTP：13.6 月（95% CI：11.116.1）,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,中国亚组分析：疗效更优,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,Han GH et al, ESMO 2013 abstract 2492,首次TACE前1周开始,索拉非尼400 mg BID,DEB-TACE100mg阿霉素,索拉非尼连续给药,DEB-TAC
10、E100mg阿霉素,终点指标：TTUP*OS*疾病控制率,1周期：6周6个月内最多4次TACE,N = 50,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至无法治疗进展时间* Overall Survival(OS)，总生存期,入组标准 BCLC A-C期 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7门脉局部阻塞无肝外疾病症状未经治疗的患者,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,研究设计,JOHNS HOPKINS：研究设计,联合治疗疗效显著,1和6个月疾病控制率分别高达98%和100%,Geschwin
11、d JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,联合治疗早/中期肝癌中位TTUP达 29.1个月,中位TTUP 达15.4个月（95% CI, 6.4-22.4）,BCLC A/B期：29.1个月（95% CI, 17.9-41.7）BCLC C期：6.2个月（95%CI, 2.8-12.8）,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至无法治疗进展时间,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,联合治疗早/中期肝癌中位OS达 32.4个月,中位OS 达20.4个月（95% CI, 11.9-24.6
12、）,BCLC A/B期：32.4个月（95% CI, 21.6-45.6）BCLC C期：8.0个月（95%CI, 6.6-18.8）,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,数据库N=17时间至：2013年6月,排除出组N=6,入组文献N=11,CochraneMedline (Ovid)PubMed EMBASEGoogle学术,3篇为非英文文献3篇为会议摘要,3篇为非英文文献3篇为会议摘要,TACE联合索拉非尼：荟萃分析,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,TACE联合索拉非尼：疗效,A
13、bdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,N/R:未报道；CI:置信区间；CR:完全缓解率；PR:部分缓解率；SD:疾病稳定率；DCR:疾病控制率(CR+PR+SD) ；TTP:至疾病进展时间；OS:总生存期,中位TTP:6.3-9.0个月,中位OS:12-29个月,TACE联合索拉非尼：安全性,N/R:未报道,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,索拉非尼联合TACE治疗大多数不良反应为1级或2级最常见的3、4级不良反应为AST/ALT升高、疲劳和皮肤毒性,TACE是中期肝癌的标准治
14、疗TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌TACE联合索拉非尼的治疗时机,目录,是否越早联合索拉非尼患者获益更多？,用药时间越长，获益更多,Kudo M,et al. Eur J Cancer 2011;47:2117-27Lencioni R,et al.JCO 2012;30(Suppl 4 LBA154)Hsu C et al., Liver Cancer 2012;1:168-176,研究药物需要保持足够的治疗时间才能够发挥更大的作用在研究设计时应尽可能剔除影响早期停药的混淆因素,SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-elut
15、ing beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis.,开始索拉非尼 400mg bid治疗,目前国外多数研究采用第一次TACE联合索拉非尼,1.Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978. 3.htt
16、p:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+肝癌4.7.START Final Statistical Analysis Report.,2011年9月JCO杂志发表述评,TACE联合索拉非尼: A Good Marriage！,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,TACE联合索拉非尼有望成为无法手术肝癌的标准治疗,消融术,0期PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 肝癌 2cm原位癌,早期 (A)1个 肝癌或3个结
17、节2, ChildPugh C级,肝癌,中期 (B)多结节，PST 0,AC期PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,总 结,肝癌是全身性疾病，需要局部联合全身治疗，TACE存在治疗的局限性,索拉非尼联合TACE在机制上可实现优势联合，大量的临床数据证明索拉非尼联合TACE可有效延长中期肝癌患者生存期，且治疗持续时间越长疗效越显著,TACE联合索拉非尼A Good Marriage,TACE联合索拉非尼可作为中期肝癌的有效且安全耐受的治疗手段对于无法切除肝癌，TACE联合索拉非尼的疗效显著优于单独TACE或单独索拉非尼治疗应探索其他局部治疗措施联合索拉非尼的临床应用前景对于TACE联合索拉非尼，还应该探索联合治疗的最适人群、索拉非尼用药的方式和时机等问题,小 结,Thank You!,
