1、信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用作者：孟宪楠 任毅行 程天兹 【摘要】 近年来，尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步，但肿瘤转移仍是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因。因此，肿瘤转移成为近来研究的热点问题。这其中，上皮间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)在肿瘤的局部浸润以及远处转移中起到了重要的作用1。在肿瘤演进过程中，EMT 涉及到多种分子机制，构成的复杂网络。TGF-2、Wnt3等信号通路等因素都与上皮间质细胞转化的产生有着密切的关系。本文就信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用的最新研究现状加以综述。 【关
2、键词】 上皮细胞间质转化 信号通路 肿瘤转移 细胞间的黏附作用是建立和维持组织细胞正常形态和功能的基础，其异常将导致细胞的堆积、去分化，甚至侵袭和转移，即形成恶性肿瘤。恶性肿瘤的转移过程复杂多变，突破基底膜的侵袭被认为是转移的早期事件和主要特征。 在肿瘤细胞通过去分化由多边形上皮样形态转变为梭形间叶性细胞形态，获得更具运动能力的表型，这一过程称为上皮间质转化(EMT)。这种表型的转换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附，引起细胞骨架重排，改变细胞极性，使之具有穿越基底膜游走至间质或远端其他组织的能力，此外还可使细胞获得凋亡抗性而实现转移的持续性。 1 EMT 发生与钙粘蛋白 E-钙黏蛋白(E-cadh
3、erin, E-cad)是细胞间的黏附分子之一，是上皮组织中的一类钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cad 可形成 E-cad- 连环素（-cat）- 连环素（-cat）复合体4，即 E-cadcat 复合体，此复合物的主要作用为形成稳定的细胞间接触，并且维持细胞的极性5。 E-cad 结构发生异常变化是发生 EMT 的一个重要原因，这种结构的变化可能与染色体的丢失、基因突变或者 E-cad 启动子的甲基化等因素有关6,7。E-cad 表达的缺失可使细胞之间的极性丢失，黏附能力下降，使其本身表现出非上皮细胞独特性。 近年来，乳腺癌、胃癌和结直肠癌等研究证实，E-cad 表达降低与肿瘤的分化、侵袭和转移有
4、显著的相关性8,9。在 EMT 以及癌症发生过程中，经常会发现 E-cad 表达的下调或 E-cad/cat 功能的失调10。E-cad 的表达下调或抑制可以开启 EMT，并导致肿瘤的浸润及转移。E-cad 丢失的细胞侵袭性增加，在动物模型中可以引起腺瘤向腺癌的转化11。已有的研究表明，在多数肿瘤的原位已有 EMT 的发生，而且 E-cad的表达水平通常与肿瘤的分级分期呈负相关12。 2 信号通路在 EMT 中的作用 TGF-、Wnt、受体酪氨酸激酶 RasMPAK 通路信号的开启都与E-cad 表达下调有着密切的关系。 2.1 -转化生长因子(transforming growth fact
5、or-，TGF-)信号通路 EMT 可以由许多不同的刺激信号所介导，其中最重要的是TGF-B 信号2。它主要通过 -整合素信号转导途径发挥作用，促进Smad3 分子依赖的细胞转录过程，也可以通过非 Smad 分子依赖的 P38MAP激酶途径及 GTP 酶介导的信号转导途径发挥作用。特别注意的是 TGF-在肿瘤中扮演着双重角色13：一方面，它作为一种肿瘤生长抑制因子，能抑制原位肿瘤细胞的增殖，诱发衰老和凋亡来阻止肿瘤的生长；另一方面，在肿瘤的侵袭和转移过程中，TGF- 却扮演着肿瘤生长促进因子的角色，不但促使细胞周期阻滞，加速凋亡，还能诱导维持 EMT 状态。Xu 等研究认为，TGF- 的这种“
6、双重性”以及角色的巨大转变很大程度上依赖肿瘤微环境的改变14。另有研究表明，TGF- 可促进肾小管上皮细胞间的 E-cad 断裂15。 2.2 Wnt 信号转导通路 经典的 Wnt-B-cat-TCFLEF 是目前研究比较透彻的一条信号通路。其中 -cat 是 Wnt 信号通路中的关键蛋白，同时 -cat 通过 E-cad/cat 复合体参与细胞间的黏附，-cat 被磷酸化即破坏了 E-cad/-cat 复合物的结构，导致细胞黏附力下降，使肿瘤细胞浸润转移的能力增强16。 2.3 RasMPAK 通路 受体酪氨酸激酶（Ras）是一类具有受体酪氨酸激酶活性的膜受体，是小 GTP 结合蛋白超家族。
7、MAPK 主要参与细胞的增殖、分泌以及神经元分化等生物反应的调节。Raf 信号作为 Ras 的效应物，其反作用于TGF- 的生长抑制和诱导凋亡，强化 TGF- 的致侵袭效应，从而诱导MDCK 细胞发生 EMT。另有多项研究表明，MAPK 信号转导通路中磷酸化的p38 也是诱导发生 EMT 的重要因素。Huang 等在对前列腺癌的研究中发现，p38 MAPK 信号通路可通过 TGF- 的介导，增强 MMP 一 2 的分泌，最终导致肿瘤细胞的侵袭17。 2.4 P13KAKT 通路 脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidyl inositol-3 kinase, PI3K)通路 PDK 的作用是
8、使磷脂酰肌醇发生磷酸化，产生第二信使进入细胞内进行信号转导。PDK 有 2 种激活方式，一种是通过 Ras 和 pllO 直接结合，导致 PDK 的活化；而另一种则是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起构象改变而被激活。蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，又称 AKT)是 P13K 信号转导通路的下游信号，活化的AKT 可通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移。有报道称，AKT 在鳞癌细胞株中持续性表达可导致肿瘤细胞发生 EMT，其信号通路的开启增加了肿瘤细胞的侵袭性和转移性18,19。Steelman 等报道认
9、为，PDKAKT 信号通路的持续活化以及表达量的增高，与非小细胞肺癌发生 EMT 存在着密切的关系20。 展望：研究 EMT 的发生机制及其调节因素在肿瘤生长、逃逸、转移中的作用，以及如何阻断这一机制的发生，在肿瘤的诊断治疗中有重要意义，势必成为肿瘤研究的新热点。随着对 EMT 研究的不断深入，EMT 的启动因素和发生机制将会逐渐明朗化，对 EMT 这个复杂过程的进一步阐明可能给寻找治疗肿瘤转移的方法提供新的思路。 参 考 文 献 1 Gavert N. Ben-Zeev A. Epithelial-mesenchymal transition and the invasive potenti
10、al of tumoursJ. Trends Mol Med, 2008, 14(5): 199-209. 2 Galliher AJ, Schiemann WP. Beta3 integrin and Src facilitate transforming growth factor-beta mediated induction of epithelial-mesenchymal transition in mammary epithelial cellsJ. Breast Cancer Res, 2006, 8(4): R42. 3 Jiang YG, Luo Y, He DL, et
11、al. Role of Wnt/beta-catenin signaling pathway in epithelial-mesenchymal transition of human prostate cancer induced by hypoxia-inducible factor-1 alphaJ. Int J Urol, 2007, 14(11): 1034-1039. 4 Cavallaro U, Schaffhauser B, Christofori G. Cadherins and the tumour progression: is it all in a switch? J. Cancer Lett, 2002, 176(2): 123-128. 5 Schmalhofer O, Brablelz S, Brabletz T. E-cadherin, Beta-catenin, and ZEBl in malignant progression of cancer J. Cancer Metastasis Rev, 2009, 28(1-2): 15l-166.
