1、第十三章 气雾剂,主讲人：丁平田,by Ding PT,第一节 概述,气雾剂（Aerosol）系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。例如近几年来，肺部用、鼻用气雾剂的报导较多，药物通过粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。,by Ding PT,新技术的应用越来越多,给药系统本身的完善，如新的吸入给药装置等，使气雾剂应用越来越方便，病人更易接受。新的制剂技术的应用，如脂质体、前体药物、高分子载体等，使药物在肺部的停留时间延长，起到缓释的作用，减少病人的用药次数 。,by Ding P
2、T,涉及的理论越来越多,例如粉体工艺学、结晶行为学、表面化学及相应的微粉化工艺、增溶技术、混悬技术等。,by Ding PT,气雾剂的类似剂型,喷雾剂（spray）系指不含抛射剂，借助于手动泵的压力将药液喷成雾状的制剂。吸入粉雾剂（aerosol of micropowders for inspiration）系指微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或高剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。,by Ding PT,一、气雾剂的特点,优点具有速效和定位作用，如治哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效；由于药物在容器内清洁无菌，且容器不透光、不透水，所以能增加
3、药物的稳定性 ；使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用；可以用定量阀门准确控制剂量 。,by Ding PT,缺点,由于气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，所以生产成本高；抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。,by Ding PT,二、气雾剂的分类,（一）按分散系统分类 （二）按医疗用途分类 （三）按相的组成分类,by Ding PT,（一）按分散系统分类,溶液型混悬型乳剂型,by Ding PT,溶液型气雾剂,抛射剂的种类及用量比会直接影响雾滴大小。抛射剂在处方中用量比
4、一般为20-70%（g/g），用量大者，雾滴粒径小。若加有潜溶剂，则它往往能阻碍抛射剂的蒸发，影响雾滴大小。发挥全身治疗作用的吸入气雾剂，雾滴要求较细15m ；起局部作用的吸入气雾剂，雾滴以310m为宜；皮肤用气雾剂的雾滴可粗些，直径为50200m。,by Ding PT,混悬型气雾剂,主药必须微粉化（2m）抛射剂的用量较高，用于腔道给药，抛射剂用量为30-45%（g/g），用于吸入给药时，抛射剂用量高达99%，以确保喷雾时药物微粉能均匀地分散；抛射剂与混悬的固体药物间的密度应尽量相近，常以混合抛射剂调节密度。,by Ding PT,乳剂型气雾剂,其抛射剂的用量一般为8%10%（g./g），有
5、的高达25%以上。产生泡沫的性状取决于抛射剂的性质和用量，抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫；若抛射剂的蒸气压低而用量少时，则产生柔软的湿泡沫。为覆盖大面积的创伤，需快速破裂的泡沫；若治疗阴道滴虫或避孕用，则要求泡沫持久而稳定。泡沫的稳定性可通过选择适宜的表面活性剂、溶剂及抛射剂进行调整。,by Ding PT,（二）按医疗用途分类,1呼吸道吸入用气雾剂 2皮肤和粘膜用气雾剂3空间消毒和杀虫用气雾剂,by Ding PT,（三）按相的组成分类,1 二相气雾剂 2 三相气雾剂,by Ding PT,1 二相气雾剂,一般为溶液系统，是由抛射剂的气相和药物与抛射剂形成的均匀液相所组
6、成。要求药液与抛射剂互溶，或通过潜溶剂和助溶剂同抛射剂混溶。,by Ding PT,2 三相气雾剂,药物水溶液与抛射剂乳化，液化抛射剂为分散相形成O/W型乳剂，部分气化抛射剂为一相（气、液、液），在喷射时产生稳定而持久的泡沫，故又称泡沫气雾剂。药物水溶液或药物溶于液化抛射剂中，液化抛射剂为分散介质形成W/O型乳剂，抛射剂部分气化（气，液，液），在喷射时形成液流。药物和附加剂以微粉混悬在抛射剂中形成固、液、气三相，即混悬型气雾剂，喷出物呈细粉状，故又称粉末气雾剂。,by Ding PT,三、气雾剂的吸收,（一）肺部的吸收（二）影响药物在呼吸系统分布的因素,by Ding PT,（一）肺部的吸收,
7、气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射。,by Ding PT,肺部吸收迅速的原因:,1.肺部吸收面积巨大。肺由气管、支气管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。肺泡囊的总表面积可达70100m2。2.肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.51m，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效。,by Ding PT,（二）影响药物在呼吸系统分布的因素,1 呼吸的气流 2 微粒的大小 3 药物的性质,by Ding PT,1 呼吸的气流、呼吸量和呼吸频率,正常人呼吸约有200cm3气体存在于咽、气管及
8、支气管之间，当呼气时可被呼出，并未进行气体交换，因此这些部位称为“死腔”。在“死腔”内的气流常呈湍流状态，吸入气雾剂和肺中的贮气可在“死腔”混合，促使较大粒子沉积。当空气进入支气管以下部位时，则多呈层流状态，气流速度逐渐减慢，易使气体中所含药物细粒沉积。粒子的沉积量与呼吸量呈正比粒子的沉积量与呼吸频率呈反比,by Ding PT,2 微粒的大小,较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.55m范围内最适宜。中国药典二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10m以下，大多数应小
9、于 5m。,by Ding PT,3 药物的性质,吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。分子量 小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快，而分子量大的糖、酶、高分子化合物等，肺泡囊难于吸收。脂溶性 药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故油/水分配系数大的药物，吸收速度也快。吸湿性 若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。,by Ding PT,四、延长药物在肺部滞留时间的制剂学方法(了),（一）脂质体（二）微球（三）复合物,by Ding PT,（一）脂质体,将药物包裹成脂质体后肺部给药，不仅能有效减少药物对呼
10、吸道和肺部的刺激性和毒性，增加药物疗效，并可使药物通过磷脂双分子层缓控释放。,by Ding PT,（二）微球,微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系。,by Ding PT,（三）复合物,将药物与高分子结合可延缓药物的释放，常用的高分子有PEG，聚谷酰胺等，但毒性试验表明，长期吸入高分子材料会在肺部蓄积产生毒副作用，分子量越大，毒性越大。 目前正在研究的透明质酸与海藻酸，与呼吸道粘液中所含的高分子材料相似，毒性也小。,by Ding PT,第二节 气雾剂的组成,气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成的。抛射剂与药物一同封装在耐压容器中，器内产生压力（
11、抛射剂气化），若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成雾滴。离开喷嘴后抛射剂和药物的雾滴进一步气化，雾滴变得更细。雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门和揿钮的类型，以及药液的粘度等。,by Ding PT,气雾剂的组成,一、抛射剂 二、药物与附加剂 三、耐压容器 四、阀门系统,by Ding PT,一、抛射剂,抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响。,by Ding PT,抛射剂的要求,在常温下的蒸气压
12、大于大气压；无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。,by Ding PT,（一）分类,1、氟氯烷烃类 (F11,F12,F114) (按照我国签署加入的关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书,除必要用途可以申请豁免外，2010年1月1日起完全停止氟氯化碳类物质的生产和消费。) 2、碳氢化合物 (丙烷、正丁烷、异丁烷）3、压缩气体类 （CO2、CO、N2）,by Ding PT,新的氟代烷烃类抛射剂,四氟乙烷（HFA 134a）七氟丙烷（HFA 227）二甲醚（DME）,by Ding PT,(二) 抛射剂的用量,气雾剂的喷射能力强弱取决于
13、抛射剂的用量及自身蒸气压。抛射剂用量大，蒸气压高。采用混合抛射剂，并通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。,by Ding PT,物化内容的回顾,Raoult定律：在一定温度下，溶质的加入导致溶剂蒸气压下降，蒸气压下降与溶液中的溶质摩尔分数成正比；Dalton气体分压定律：系统的总蒸气压下降等于系统中不同组份分压之和。,by Ding PT,混合抛射剂系统的蒸汽压的计算,P混合抛射剂的总蒸气压，,Kpa；Pa、Pb抛射剂A和B的分压，KPa，Pa0、Pb0纯射剂A、B的蒸气压，Kpa；N、n抛射剂摩尔分数和摩尔数,by Ding PT,二、药物与附加剂,液体、固体药物均可制成气雾剂供临
14、床使用，但常需添加适宜的附加剂，才能将药物制成质量稳定的气雾剂。气雾剂中常用的附加剂有潜溶剂、润湿剂、乳化剂与稳定剂等，必要时气雾剂中还可添加矫味剂。,by Ding PT,口腔吸入和鼻用溶液型气雾剂的处方一般组成,*其他组合抛射剂也可用来制得符合要求的气雾剂,by Ding PT,局部用乳剂型气雾剂一般组成,*F142b二氯二氟乙烷；F152a即二氟乙烷,by Ding PT,三、耐压容器,1玻璃容器 2金属容器 3塑料容器,by Ding PT,四、阀门系统,除一般阀门系统外，气雾剂还有供吸入用的定量阀门，供腔道或皮肤等用的泡沫阀门等特殊阀门系统。阀门是控制药物和抛射剂从容器喷射流出的主要部件，其精密程度会直接影响到制剂的质量。阀门材料必须对内容物为惰性，其加工应精密，常选用塑料、橡胶、铝和不锈钢等材料制成。,by Ding PT,阀门系统,by Ding PT,图6-2 有浸入管的定量阀门 图6-3 气雾剂阀门启闭示意图,by Ding PT,第四节 气雾剂的质量评价(了),药物粒径大小应控制在10m以下，其中大多数应为5m以下。主要检查项目一、每瓶总揿次二、泄漏率三、每揿主药含量四、微生物限度五、无菌检查六、有效部位药物沉积量检查七、喷射速度与喷出总量检查八、雾粒大小测定,
