1、氧杂非甾体雌激素类似物的合成及其对去卵巢大鼠骨质疏松的影响作者：熊晓云，邹永，陈水英，梅其炳， 【关键词】 受体 关键词: 受体，雌激素;骨质疏松 0 引言 选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 1 系新型骨质疏松症防治药物，优于雌激素替代疗法.苯并杂环是 SERMs 的基本母环，据此作者合成了 3 个氧杂非甾体雌激素类似物:7-甲氧基-苯并二氢-吡喃酮（M178） 、7-甲氧基-4-苯亚胺基-苯并二氢吡喃（XZ9901） 、7-甲氧基-4，4-二苯胺基-苯并二氢吡喃（XZ9902） ，并观察了 M178 对去卵巢大鼠骨质疏松的影响，旨在筛选优良的抗妇女绝经后骨质疏松症药物. 1 材料和方法
2、1.1 材料 试剂除 -间甲氧基苯氧基-丙酸2 和多聚磷酸（PPA）自制外均为市售.雌性 SD 大鼠由第四军医大学实验动物中心提供.b 形管熔点仪，PE983G 红外光谱仪，BRUK-ER AC-E200 核磁共振仪，日立 M80A 质谱仪.美国 QDR-2000 型骨密度仪，意大利 BPC 生化分析仪，美国 16 探头 记数仪，WDW-100 微机控制电子万能试验机. 1.2 方法 M178，XZ9901 及 XZ9902 的合成 10g（0.005mol）-间甲氧基苯氧基-丙酸加入过量 PPA，机械搅拌，5760反应 1h，冰解，过滤，水洗滤渣至中性，水蒸气蒸馏纯化.冷冻馏液，解冻，过滤得
3、无色针状结晶M178mp5254，收率 84%.2g（0.01mol）M178、过量重蒸苯胺及催化量对甲苯磺酸加入适量石油醚中，回流反应 12h.100gL-1 醋酸酸化醚液，水洗至中性.醚液中析出固体，过滤，滤液用硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体，石油醚重结晶得黄色针状晶体 XZ9901mp98100，收率22%，滤渣用 950mLL-1 乙醇重结晶得浅黄色晶体XZ9902，mp137140，收率 51%.M178 对去卵巢大鼠骨质疏松的影响:雌性 SD 大鼠 50 只，体质量 162.936.7g，随机分成 5 组:正常对照组，去势模型组，3mgkg-1 M178 组，9mgkg-1 M178组
4、，5gkg -1 龙牡壮骨冲剂组.各组去势术伤愈后 2d 分别每天灌胃给药 1 次，90d 后摘眼球取血，测定血钙（Ca） 、血磷（P） 、血碱性磷酸酶（ALP） 、雌二醇（E2 ） 、睾丸酮（T） 、促黄体生成素（LH） 、促卵泡生成素（FSH）值，取出两侧股骨，测定骨密度（BMD） ，并分别用三点弯曲法和压缩法测定骨破坏应力（f ）和弹性模量（Ef ）. 2 结果 M178，XZ9901 和 XZ9902 合成的理化数据经 IR，1 HNMR，MS 确证，符合要求，M178 可一定程度对抗去卵巢大鼠骨质疏松症（表 1）.表 1 去卵巢大鼠的药理活性参数 （略） 3 讨论 本文改进了 M17
5、8 的合成工艺，水蒸气蒸馏可使其获得高纯度产品，且收率高（文献3 77%）.研究发现 M178 显著降低去势大鼠促性腺激素及性激素水平，提示 M178 可能是雌激素类似物，通过负反馈性地抑制LH，FSH 水平，减少内源性 E2 T 分泌.M178 显著提高去势大鼠的血钙水平，有助于新骨形成和钙化，抑制骨钙向血液转移，改善去势大鼠骨质丢失状态.M178 显著降低 ALP 活性，说明 M178 能抑制破骨细胞活性，促使破骨细胞转化为成骨细胞，抑制骨吸收，促进骨生成，纠正骨代谢的负平衡.此外 M178 显著提高骨密度、骨破坏应力及弹性模量，说明骨骼抵抗外力的能力提高，对减少或避免骨折发生是有益的.因
6、此 M178 可一定程度对抗去卵巢大鼠骨质疏松症.XZ9901 及 XZ9902 为新化合物，它们对去卵巢大鼠骨质疏松的影响正在实验中. 参考文献: 1Reginster JY.Miscellananeous and experimental agents J ，Am J Med Sci，1997;313（1）:33-40. 2Wiley PF.Amebicidal chromones J ，J Am Chem Soc，1951;73（9）:4205-4209. 3陈俊杰，孙常晟，宋鸿锵，3-二烃氨基甲基-苯并氧六圜-4-酮类衍生物的制备J ，化学学报，1956;22（6）:455-459. 赵德化
