1、一次性大剂量喂饲伊维菌素致小鼠听觉功能下降的研究报告【摘要】 目的 研究伊维菌素(Ivermection IVM)对于听觉功能的影响。方法 对喂饲含有大剂量伊维菌素的饲料的小鼠与喂饲常规饲料的小鼠进行听性脑干反应（Auditory Brain-stem Response, ABR）阈值的检测，并进行比较观察。结果 伊维菌素喂饲组的小鼠听性脑干反应阈值升高，明显高于正常喂饲组。结论 大剂量喂饲伊维菌素可引起小鼠的听觉功能下降。 【关键词】 伊维菌素 听性脑干反应（ABR） 小鼠Abstract: Objective To investigate the effect of Ivermection
2、 on hearing function of mice. Methods Detect the thresholds of Auditory Brain-Stem Response (ABR) of both the mice fed with forage containing high dosing Ivermection and those fed with normal forage, and compare the differences in hearing functions between these two groups. Results The thresholds of
3、 ABR in Ivermection group mice increased obviously, which are obviously higher than those in normal group mice. Conclusions The hearing loss could be induced by feeding high dosing Ivermection.Key words: Ivermection ; Auditory Brain-Stem Response(ABR) ; mouse伊维菌素作为一种广谱、高效、安全的抗寄生虫药1 ，被广泛用于防治动物寄生虫实际应用
4、中，甚至已经开始进行临床人体试验2,但伊维菌素的副作用及其毒性也陆续被报道。在繁育实验用的小鼠过程中，伊维菌素也常常被用来防治寄生虫。在对曾喂饲过伊维菌素的封闭群的中国昆明小鼠进行常规听觉功能检测研究时，发现该种群小鼠的 ABR 阈值显著升高，表明听觉功能的下降。对该种群小鼠进行病因学调查分析后得知，导致小鼠听觉功能下降的原因是可能是由于喂饲含有大剂量伊维菌素的鼠料所致，与喂饲常规饲料的小鼠进行了比较观察，确认大剂量喂饲伊维菌素可引起小鼠的听觉功能下降。研究报告如下。1 材料与方法1.1 动物 60 只中国昆明系小鼠，雌雄不拘，体重 1825 g，鼠龄 8 w 左右,辽宁医学院实验动物中心提供
5、。1.2 药品 伊力佳（5 g/袋，含伊维菌素 10 mg，北京中农华威科技有限公司），戊巴比妥钠（进口分装，中国医药(集团)上海化学试剂公司） 。1.3 实验方法1.3.1 动物准备 30 只昆明系小鼠喂饲含有伊维菌素的饲料（每 kg 饲料掺入伊力佳3.33 g，含伊维菌素粉剂 6.66 mg） ，常规量投此料 1 次，然后喂饲常规饲料；另 30 只昆明系小鼠始终喂饲不含伊维菌素的常规饲料。两组小鼠均按照正常日食量 37 g 进行投放饲料。1.3.2 听性脑干反应阈值测定（1） 实验动物的麻醉 按 80100 mg/kg 的剂量，腹腔注射 2%戊巴比妥钠进行麻醉，510 min 后麻醉适度，
6、即可开始以下实验。 （2） 实验动物的固定及设备连接 麻醉适度的小鼠采取俯卧位固定于实验台上，用于检测 ABR 的三个电极，记录电极置于颅顶正中的皮下，参考电极置于被测耳的乳突部皮下，地线置于对侧耳的乳突部皮下。实验动物与电极，前置信号放大器，传声器均置于声电双屏蔽的专用屏蔽室内，其它仪器设备则放置于屏蔽室外。实验过程中注意保持动物的体温恒定。 （3）ABR 的检测 选用 INTELLIGENT HEARING SYSTEMS（USA）中的 Smart-EP 功能选项， 采用短音 (tone-pip)作为刺激声，分别测定刺激声频率为4、8、12、16、24、32 kHz 时的 ABR 阈值，刺
7、激速率为 39.10 counts/s,刺激持续时间为 1.25 ms，上升和下降时间 0.5 ms,采用 Trapezoidal 包络,记录分析时间为 16.0 ms,叠加 1 024 次，能分辨出或波的最低刺激强度确定阈值，并重复 2 次，取其均值作为阈值。1.4 统计学分析采用 SPSS13.0 统计软件对数据进行统计学处理，采用Independent-samples T Test 进行不同频率的 ABR 阈值的比较； 采用均值相关区间图对两组不同频率的 ABR 阈值的 95%可信区间进行描述。2 结 果伊维菌素喂饲组各个频率的听性脑干反应阈值均比正常喂饲组高（表 1） ，说明伊维菌素喂
8、饲组小鼠的听觉功能较正常喂饲组明显下降。表 1 2 组小鼠的不同频率的 ABR 阈值的比较(略)3 讨论伊维菌素大剂量一次性喂饲即引起听觉功能的损害，导致听觉功能下降，表现小鼠各频率的 ABR 阈值的显著性升高，伊维菌素是从土壤微生物阿佛曼链霉菌（Streptomyces avermitilis）发酵产生的半合成大环内酯类多组分新型高效、广谱、低毒、安全的抗寄生虫药。其抗寄生虫机制主要表现为对神经递质 -氨基丁酸(GABA)的激动剂作用，它能够促使 GABA 的释放，并在神经突触处促进 GABA 与其特异性受体结合，从而阻断了线虫等寄生虫神经元之间及节肢动物神经末梢和肌细胞间的神经冲动传导.使
9、寄生虫麻痹死亡。哺乳动物的外周神经递质为乙酰胆碱，不会受到伊维菌素的影响，且伊维菌素不易透过血脑屏障，故对哺乳动物具有相对较高的安全性3 。伊维菌素对家畜的多种体内外寄生虫有效，而且与其他的抗寄生虫药无交叉耐药性。目前在国内外已广泛应用，是众多抗寄生虫药中效果最好的一种。可以预计，包括伊维菌素在内的阿维菌素类仍将长期应用于兽医临床。但近年来，对于伊维菌素的副作用及其毒性的报道也陆续增加，犬猫等动物伊维菌素中毒的临床表现，以神经症状为主。轻者表现为中枢抑制，重者则中枢兴奋。同时，因中毒程度不同而分别出现运动脱失、运动过强和共济失调等运动机能障碍的症状。更有甚者可直接导致动物的死亡4 。在本研究中
10、，给予小鼠一次性常规投放含有伊维菌素的饲料(每 kg饲料含伊维菌素 6.66 mg),发现伊维菌素大剂量一次性喂饲(按小鼠正常日食量 3 7 g 饲料计算,一次性日摄入伊维菌素 19.98 46.62 g；而伊维菌素常规日服用量为 0.3 mg/kg 体重，按小鼠体重 1825 g 计算，药物摄入量仅为 5.4 7.5 g)可以引起小鼠的听觉损害，导致听觉功能下降，这是伊维菌素副作用及毒性的又一表现症状，这在以往的报道中未曾见到，尤其是目前伊维菌素在人体的应用已经开始临床试验阶段，鉴于它的耳毒性作用，应该即时监测受试者的听觉功能，以免引起严重的听觉损害。至于伊维菌素损害听觉功能的机制，则有待于
11、更深入的研究来解决。【参考文献】1Campbell WC, Fisher MH, Stapley EO, et al. Ivermectin: A potent antiparasitic agentJ.Science,1983,221:923-938.2龙启才, 任斌, 黎曙霞,等. 口服伊维菌素的人体药代动力学J. 中国临床药理学杂志, 2001,17(3):203-206.3宋铭析, 张桂红, 史言. 伊维菌素（Ivermectin）治疗寄生虫病研究概况J. 黑龙江畜牧兽医,1998,3:21-22.4陈业峤, 黄兴国, 黄曼霞. 犬猫伊维菌素中毒临床病例报告和人工病例病理学观察J. 佛山科学技术学院学报(自然科学版), 1998, 16 (4):28-31.
