1、正交试验法优选银杏内酯滴丸成型工艺研究【摘要】 目的 确定银杏内酯滴丸的制备工艺。方法 以PEG4000、PEG6000 为辅料制备银杏内酯滴丸,并以正交试验法考察基质-提取物比例、料温、冷却液温度等因素对工艺的影响。结果 银杏内酯滴丸的优化工艺条件为：以 PEG4000PEG600011 为基质,药液温度 85 ,冷凝液温度 5 ,药物基质13。该工艺制备的滴丸丸重差异变异系数为 1.93%,平均溶散时间为 3.9 min,滴丸外观质量好,丸形圆整,色泽均一,硬度较好。结论 本法确定的银杏内酯滴丸制备工艺稳定可行。 【关键词】 银杏内酯；银杏内酯滴丸；正交试验法Abstract：Object
2、ive To optimize the preparation condition of Ginkgolides drop pill. Methods The technique of preparation drop pill were optimized by orthogonal test. Results The optimized technique to prepare Ginkgolides drop pills：PEG4000PEG6000=11, the temperature for the aqueous mixture was 85 , the temperature
3、for cool aqueous was 5 , active ingredientsexcipient was 13. Conclusion good quality of Ginkgolides drop pill can produced.Key words：Ginkgolides；Ginkgolides drop pills；orthogonal design银杏萜内酯(ginkgolides)是目前所有在售的银杏叶提取物制剂中最主要的药效成分,包括银杏内酯 A、B、C、J 和 M 等,它们是血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)的强有力的拮抗剂
4、,具有特殊结构及显著药理活性的成分,其在心、脑血管系统、中枢神经系统、血液系统、肝炎、肺炎治疗方面显示较好的应用前景1-2。考虑到滴丸与片剂相比,具有无首过效应、疗效迅速、生物利用度高、用药方便、生产设备简单、操作简便、工艺周期短等特点,以及心脑血管方面用药需起效快的特点。因此,开发银杏内酯滴丸剂型有重要的现实意义。我们对银杏内酯滴丸的制备工艺及其含量测定进行了探讨,为进一步开发银杏内酯制剂奠定基础。1 仪器与试剂DWJ-2000 型试验滴丸机(烟台康达尔药业有限公司)；电热恒温水浴锅(金坛市环保仪器厂)；架盘药物天平(上海医用激光仪器厂)；METTLER A 240 电子天平(1/10000
5、)；Z-I 型温智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。银杏内酯(GAGB95%),自制；PEG4000 和 PEG6000(上海精析化工科技有限公司)；液体石蜡(上海大场化工厂)。2 方法与结果2.1 滴丸成型工艺将基质在水浴上加热熔融,加入药物,搅拌混匀,保温下倒人滴丸机中,以适宜的滴速滴入互不相溶的冷却剂中,冷却固化成丸,取出,擦干,即得。2.1.1 基质的选择 滴丸作为中药急症制剂,需要选用水溶性基质以发挥速效作用。聚乙二醇(PEG)类聚合物是目前较为理想的一类水溶性基质,故选用 PEG 作为银杏内酯滴丸的基质。PEG4000 和 PEG6000 均具有良好的分散力和较大凝聚力,初步实验表明
6、,以 PEG4000 和 PEG6000 作基质时,滴丸的硬度、流动性和耐热性均可行。2.1.2 冷却剂的选择 经大量预试验,以液体石蜡为冷却剂即能满足本实验的要求。2.1.3 基质与提取物的配比 将银杏内酯与基质按不同的比例混合制备滴丸,由于银杏内酯质量较轻(密度为 0.40 g/mL), 药物与基质比例过大,稠度偏大,不易滴制；药物与基质比例过小,患者服用量过多,即不经济更不利于患者依从性,通过预试,药物与基质比例一般在 1214 之间较好。2.1.4 滴距的选择 滴距主要影响到滴丸的圆整度。滴距过小,滴液来不及收缩,丸型不圆整；滴距过大,液滴容易成扁形或因重力作用被跃散而产生小丸,通过预
7、试确定为 7 cm。2.1.5 影响滴丸成型因素的考察 滴丸的质量考核项目包括客观定量标准,如溶散时间、丸重差异等,但仅用这些指标难以反映滴丸的质量,需要可评价滴丸外观质量的指标,如圆整度、硬度、色泽均一等进行决定,但这种判定往往带有一定的主观随意性,为减少其误差,将各具体考核指标由优至差,分别记为 15 分,将各“主观指标”加和后,作为滴丸的“外观质量”,与“溶散时间” 、 “丸重差异”等客观指标综合评分,共同评价滴丸的质量。2.2 正交试验考察条件通过预试和参考文献3,结合实际,我们选择了基质的种类或配比(A)、料温(B)、冷却液温度(C)、药物与基质比例(D)四因素,分三水平,采用 L9
8、(34)正交试验设计,对影响滴丸的成型因素进行考察,优选最佳成型工艺。因素水平见表 1,成型工艺正交试验及结果见表 2,外观指标方差分析见表 3,丸重差异方差分析见表 4,崩解时限方差分析见表 5。表 1 因素水平表（略）表 2 正交试验及结果（略）表 3 外观指标方差分析（略）表 4 丸重差异方差分析（略）表 5 崩解时限方差分析（略）由表 1 和表 3 可知,对滴丸外观指标影响因素由大到小为ACBD。优化条件为 A3B3C2D3,即基质为PEG4000PEG600011、药液温度为 95 、冷凝液温度为 5 、药物基质14。由表 2 和表 4 可知,对滴丸丸重差异(越小越好)影响因素由大到
9、小为 ADBC。优化条件为 A1B1C1D2,即基质为PEG4000、药液温度为 85 、冷凝液温度为 2 、药物基质13。由表 1 和表 5 可知,对滴丸崩解时限(越小越好)影响因素由大到小为DCAB。优化条件为 A3B1C2D2,即基质PEG4000PEG600011、药液温度 85 、冷凝液温度 5 、药物基质13。综合考虑,对于因素 A,为丸重差异和外观指标主要影响因素,但在实验中丸重差异均较小,故侧重外观指标,优化条件为PEG4000PEG600011；对于因素 B,对滴丸成型影响均较小(为第 3 或第 4 影响因子),在实验中发现温度对银杏内酯有一定破坏,故因素 B 选 85 ；对
10、于因素 C,是崩解时限的第 2 影响因素,是外观指标和丸重差异的次要因素,故因素 C 选 5 ；对于因素 D,是崩解时限的主要影响因素,是外观指标和丸重差异的次要因素,故因素 D 选药物基质13。优化后的条件为：基质为 PEG4000PEG600011,药液温度为 85 ,冷凝液温度为 5 ,药物基质13。2.3 验证实验 取浓缩浸膏,按照优化条件制备滴丸。随机抽取样本进行考核,结果丸重差异变异系数为 1.93%,平均溶散时间为 3.9 min,滴丸外观质量好,丸形圆整,色泽均一,硬度较好。实验结果证明该工艺条件稳定可行。3 小结与讨论影响滴丸制备的因素有许多方面,如药物、基质、冷却剂、温度、
11、滴距、滴速、冷却方式、滴口内外径等,本实验从影响滴丸的外观指标、丸重和崩解时限 3 个方面考察了各因素的影响,确立了银杏内酯滴丸的最佳条件,按该工艺条件制成的滴丸呈微黄色,表面光滑,重量差异和崩解时限均符合中华人民共和国药典的规定。实验中发现,药物与基质混匀时,药物细粉应为 100 目以上,且应与约 15%左右的水混匀后再与基质熔融,可保证成品颜色均匀、光滑,药物与基质均一。【参考文献】1 卢定强,陈 钧.银杏内酯的药理作用J.江苏理工大学学报(自然科学版),2001,22(2)：59.2 何 云,袁凤仪,任渝江,等.银杏内酯对小鼠急性肝坏死的保护作用J.中华传染病杂志,2001,10(6)：368370.3 李春花,阎艳丽,宋晓宇,等.正交试验优选芍药甘草滴丸成型工艺J.陕西中医,2005,26(3)：267269.
