1、组织多普勒评价蒽环类和非蒽环类化疗药物对肿瘤病人左心室功能的影响【摘要】 目的 探讨组织多普勒技术（TDI）在评价蒽环类药物（ATC）对肿瘤病人左心室功能早期损害方面的临床应用价值。方法 50例肿瘤病人依据是否应用 ATC化疗分为 ATC化疗组（组）26 例，非ATC化疗组（组）24 例。测定并比较化疗前和化疗后 6个月的常规超声心动图参数及组织多普勒参数。结果 组织多普勒显示化疗后、组二尖瓣瓣环之心室舒张早期运动速度峰值(Em)均较化疗前有明显降低（t=3.01、2.23，P0.01、0.05） ，心房收缩期运动速度峰值(Am)均较化疗前明显升高（t=2.96、2.16，P0.01、0.05
2、） ，Em/Am 均较化疗前明显降低（t=2.81、2.09，P0.01、0.05） ；组收缩期运动速度峰值（Sm）较化疗前明显减低（t=2.43，P0.05） ，但组 Sm化疗前后差异无显著性（t=2.00,P0.05） ；化疗后组 TDI参数值变化与组比较差异有显著性（t=2.032.08，P0.05） ；但射血分数（EF） 、短轴缩短率(FS)等常规左心室短轴收缩功能参数在化疗前后差异无显著性(t=1.992.03，P0.05)，仅有 13例(26%)病人出现常规左心室舒张功能指标异常。结论 TDI技术能更早、更敏感地评价 ATC对肿瘤病人左心室功能损害。 【关键词】 超声心动描记术 多
3、普勒 蒽环类 药物疗法 心室功能,左 ABSTRACTObjectiveTo evaluate the clinical significance of tissue Doppler imaging （TDI） in assessing the damage of left ventricular function caused by cardiotoxic anthracycline chemotherapy in patients with malignancy.MethodsFifty patients with malignancy were divided into two grou
4、ps: those treated with anthracycline as group ; others treated with other chemotherapeutics as group . Echocardiography and TDI were performed both before chemotherapy and six months later after the treatment. ResultsTDI showed that the peak motion velocity of mitral annulus during early diastolic p
5、eriod (Em) decreased (t=3.01, 2.23;P0.01, 0.05） and peak motion velocity during atria contraction period (Am) increased, both were significantly （t=2.96,2.16，P0.01,0.05） after chemotherapy. The ratio of Em/Am decreased markedly （t=2.81,2.09;P0.01,0.05） in both groups. The peak motion velocity of mit
6、ral annulus during systolic period (Sm) obviously decreased after chemotherapy in group (t=2.43，P0.05), while no significant changes were noted in group (t=2.00, P0.05). The parameters of TDI were significantly different between the two groups (t=2.03-2.08，P0.05). Parameters of echocardiography show
7、ed that left ventricular shortaxis systolic functions after chemotherapy were not significantly different as compared with the data acquired before the therapy (t=1.99-2.03，P0.05). Abnormalities of routine diastolic function index of left ventricle appeared only in 13 patients (26%). ConclusionCompa
8、red with echocardiography, TDI can detect the abnormalities of left ventricular function of patients with malignancy earlier. KEY WORDSechocardiography, Doppler; anthracyclines; drug therapy; ventricular function, left 蒽环类药物（ATC）是一类对造血系统和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，但心脏毒性却限制了它的临床应用。国外有学者认为其心脏毒性对很多癌症病人预后的危害要比癌症复发
9、更大1 。目前用来评估 ATC心脏毒性的手段有许多种,但对于其引起的亚临床型心脏毒性的早期检测尚无一致见解。组织多普勒技术是近年兴起的无创性定量评估局部心肌功能的新手段,较常规超声心动图更客观准确2 。但在评价 ATC致心脏损害方面的报道很少。本研究通过对 50例肿瘤病人行化疗前和化疗后 6个月常规超声心动图参数及组织多普勒参数的测定，探讨该技术在评价ATC致左心功能早期损害方面的临床应用价值。 1 资料与方法 1.1 对象 选择我院肿瘤科 2005年 8月2006 年 6月住院的化疗病人 68例，化疗前经临床和相关辅助检查排除冠心病、高血压、心肌病、瓣膜病、肺心病及心肌炎和糖尿病等疾病筛选出
10、病人 50例。其中非霍奇金淋巴瘤15例,乳癌 12例,急性淋巴细胞性白血病 10例,肺癌 8例,胸腺瘤 5例,均经手术或穿刺病理检查证实。上述病人依据是否应用 ATC化疗分为两组：ATC化疗组（组）26 例，男 14例，女 12例，年龄 2675 岁,平均(56.52.8)岁；非 ATC化疗组（组）24 例，男 13例，女 11例，年龄2378 岁，平均（55.83.1）岁。两组间年龄、身高、体质量和心率均无显著性差异。组病人均采用以表阿霉素(EPI)为主的化疗方案。自首次使用 EPI至检测,病程最短 1个月,最长 7年(平均 412 d)。EPI 累积剂量 20486 mg/m2,平均 20
11、6.18 mg/m2。 1.2 方法 所有病人在化疗前、化疗结束后 6个月接受超声心动图检查。采用Philips Sonos7500 型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为 24 MHz，该机配有 TDI联机分析软件及光盘存储功能。 1.2.1 常规超声心动图参数测定 受检者左侧卧位，平静呼吸，经胸超声检查依据标准进行。先应用传统二维、M 型超声分析估测心腔大小、室壁厚度、室壁运动，使用 Teichholtz法测定左心室射血分数（EF）和短轴缩短率（FS） ；应用脉冲多普勒在心尖四腔心切面将取样容积放置在二尖瓣瓣尖水平获取二尖瓣血流频谱，并测定舒张早期左心室充盈峰速度（E） 、心房收缩期左心室充盈
12、峰速度（A）及 E峰减速时间（DT） ；多普勒取样容积放置在左心室流入道与左心室流出道之间来分析左心室等容舒张时间（IVRT） ，即由主动脉瓣关闭到二尖瓣开放的间期进行估测。 1.2.2 组织多普勒参数测定 受检者左侧卧位，平静呼吸，连接心电图导联同步监测。取标准心尖四腔心切面，在 TDI模式下，将取样容积分别置于二尖瓣前叶、后叶瓣环，记录组织多普勒频谱曲线，分别测量二尖瓣瓣环收缩期运动速度峰值（Sm） 、舒张早期运动速度峰值（Em） 、心房收缩期运动速度峰值（Am） ，并计算二尖瓣瓣环前后叶瓣环上述参数的均值及舒张早期与晚期峰值运动速度之比(Em/Am)。各参数均取 3个心动周期的平均值。
13、1.2.3 统计分析 使用 SPSS 11.0统计软件，计量资料以s 表示，组间变量比较采用成组资料 t检验，化疗前后变量比较采用配对资料 t检验。 2 结 果 2.1 化疗前后心功能指标比较 13例病人化疗后出现一项或多项常规左心室舒张功能指标异常(E/A1、DT 或 IVRT延长),其中组 9例，组 4例。但两组左心室EF、FS 等常规左心室短轴收缩功能参数化疗前后差异无显著性(t=1.992.03，P0.05)。见表 1。 2.2 组织多普勒指标比较 化疗后、组 Em均较化疗前明显减低（t=3.01、2.23，P0.01、0.05） ，Am 均较化疗前明显升高（t=2.96、2.16，P
14、0.01、0.05）,Em/Am 比值亦均较化疗前明显减小（t=2.81、2.09，P0.01、0.05） ；化疗后组 Sm较化疗前有明显减低（t=2.43,P0.05） ，但组 Sm化疗前后差异无显著性(t=2.00,P0.05)。化疗后组 TDI参数变化与组比较，差异有显著性（t=2.032.08,P0.05） 。见表 2。表 1 化疗前后心脏结构与心脏收缩功能差值比较表 2 化疗前后两组之间 TDI差值比较 3 讨 论 ATC的早期心脏毒性作用表现为心肌细胞水肿、变性，是可逆性改变,进一步则可发展为不可逆性心肌病变，出现心肌细胞溶解、心肌细胞胶原沉积或纤维化,此即 ATC的迟发性心脏毒性
15、3，4 。严重的可发展至扩张型心肌病甚至出现心力衰竭，且一旦发生目前尚无有效的治疗方法。因此,早期监测 ATC心脏毒性，对于及时采取预防或治疗措施显得尤为重要。 在众多检测手段中，超声心动图作为一种重要的非侵入性技术仍是最常用方法，它不仅可以直观地显示心脏的形态结构、运动和血流情况，而且可以测定心脏的收缩与舒张功能。虽然 ATC引起心肌损害可致心肌收缩力降低，但由于左心室收缩力储备较大,心脏毒性发生的早期并无临床表现，只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时,才会出现左心室收缩功能指标 EF、FS 等的异常改变或心脏形态结构的改变5 。因此，常规超声心动图左心室收缩功能指标并不适合早期监测心肌功
16、能的损害。 组织多普勒技术是近年兴起的无创性心肌运动检测方法，它通过多普勒滤波系统去除高速、低振幅的血流频移信号,提取低速、高振幅的心肌频移信号,可用来定量评估局部心肌功能,较常规超声心动图更客观准确2 。 在本研究中，我们应用 TDI技术监测了 50例肿瘤病人化疗前后二尖瓣瓣环组织多普勒参数，结果显示化疗后组 Sm值显著减小，组 Sm值化疗前后无显著性差异，表明组左心室收缩功能已潜在性受累。但常规超声心动图检查显示 50例肿瘤病人的 EF、FS 等主要反映左心室短轴收缩功能的指标,化疗前后并无明显变化。考虑其可能原因如下。左心室壁心肌纤维主要由纵行纤维和环行纤维组成，二尖瓣环取样的 TDI频
17、谱反映的是左心室心肌纤维在纵向运动方面的变化特征，而常规EF、FS 反映的是左心室短轴收缩功能的变化。心肌纤维由心外膜至心内膜的排列方式为先纵行，再旋转成环行，然后再旋转成纵行。而左心室纵行心肌纤维主要分布在左心室游离壁心内膜下、心外膜下和乳头肌内，与中层环行心肌纤维相比，更容易受到心肌组织病理变化的影响，所以左心室长轴收缩功能受损往往出现在短轴收缩功能受损之前。ATC 的心肌毒性引起心肌细胞广泛空泡变性和水肿、肌原纤维溶解、灶性心肌坏死和间质纤维化进而影响心肌收缩功能致 Sm值减小。因此，我们认为TDI的收缩期运动峰值参数可在无临床症状且心功能正常的情况下敏感地定量评价 ATC化疗病人左心室
18、心肌的收缩功能。TDI 参数的异常，从理论上讲反映了 ATC化疗后亚临床期或潜在的早期心肌损害。 本文结果还显示，化疗后组、组 Em均显著减低，Am 均显著升高，Em/Am 亦均显著减小。而常规超声心动图检查仅有 13例（26%）病人化疗后出现一项或多项左心室舒张功能指标异常(E/A1、DT 或 IVRT延长)，化疗前后差异无统计学意义。这表明 TDI技术与传统超声心动图相比能敏感显示常规二尖瓣血流频谱所不能显示的左心室舒张功能减退。分析原因可能为：左心室舒张功能异常从轻到重分为左心室充盈减低、左心室充盈假性正常化及限制性左心室充盈异常 3个阶段。在第 2阶段左心房压力的上升可抵消左心室舒张早
19、期的充盈减低,此时二尖瓣血流频谱表现为假性正常化。而二尖瓣瓣环取样的 TDI舒张期速度测值代表心室长轴方向上的整体舒张功能情况,相对不依赖心脏负荷状态的影响,无论左心室充盈压如何变化,Em 与等容舒张期左心室压力下降时间常数之间始终存在良好的相关性6 ，能够辨别血流多普勒检查中左心室舒张功能假性正常化，较为准确地反映心室舒张功能，故应用 TDI技术评价左心室舒张功能比常规二尖瓣脉冲多普勒血流参数更加敏感有效。 此外，本研究还显示，化疗后组 TDI各项参数与组比较差异具有统计学意义。说明蒽环类药物的心脏毒性作用大于非蒽环类药物，结果与国外的有关报道相一致7 。分析其原因可能为：心肌细胞线粒体内有
20、一种其他体细胞所不具有的酶NADPH 脱氢酶，它在 ATC作用下产生自由基,而自由基引起脂质过氧化作用，损伤细胞膜，导致细胞坏死。因心肌细胞内线粒体丰富，心肌组织中抗脂质过氧化酶系水平偏低，与其他组织细胞相比对抗自由基的能力较低且心肌细胞清除自由基能力较低，故心肌细胞对 ATC的损伤尤其敏感。ATC 与心肌的亲和力明显高于身体其他组织,使得心肌更易受到 ATC的损害。 由于 DTI技术是应用多普勒原理,会受呼吸运动、仪器增益的调节、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸因素的影响，故存在一定局限性。因此，我们在研究中要求受检者均平静呼吸,尽量减小呼吸运动对结果的影响；仪
21、器增益调节保持增益适宜,减小噪声；取心尖四腔切面以减小心肌运动受心脏整体运动的影响；调整探头尽量使多普勒超声束方向与心肌运动方向平行以尽可能减少其影响因素8，9 。 综上所述，组织多普勒显像技术作为无创性、量化检测心肌运动的方法，可以早期发现蒽环类药物所致的心脏收缩舒张功能变化，在早期检测蒽环类药物的心脏毒性方面极有发展潜力，值得临床进一步推广应用。 【参考文献】 1TAMIRISA P K, HOLLAND M R, MILLER J G, et al. Ultrasonic tissue characterization: review of an approach to assess h
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