1、原发不明肿瘤诊治和进展 Cancer of Unknown Primary Site,概述,定义：组织学证明转移性恶性肿瘤在治疗前评估时未找到原发病灶原发肿瘤不明的可能情况：检测手段不够充分原发灶：已去除，太小广泛转移掩盖播散方式特殊自发性消退,流行病学,占所有肿瘤的3-5%发生率：男性:第8位女性:第5位,概述,预计生存期中位6-9month治疗效果大部分病人：对系统性治疗耐药；化疗效果不佳良好亚型20%；不良亚型80%特定的病理研究：确定对化疗敏感的亚型个体化治疗可能提高生存,基本特点,临床表现多样，转移灶的症状、体征早期出现播散侵袭性转移模式不确定、可以出现任何地方转移：不能完全依靠转移
2、模式来判读原发部位最常见部位：肝、肺、骨、淋巴结1/3病人有多于3个器官受累大部分病人预后差,转移灶vs可能原发部位,良好预后亚型,良好预后亚型：中线淋巴结的低分化癌女性腹腔乳头状腺癌女性腺癌只有腋窝淋巴结转移颈部淋巴结鳞癌孤立的腹股沟淋巴结腺癌or鳞癌低分化神经内分泌肿瘤男性成骨转移、PSA升高腺癌单发、小的、可切除的肿瘤,不良预后亚型,不良预后亚型：男性腺癌并涉及多发器官（肝、肺、骨）非乳头状恶性腹水、腺癌多发脑转移（腺癌or鳞癌）腺癌伴有多发肺/胸膜转移or多发骨转移,诊断,努力寻找原发灶组织病理学免疫组化血清学标志物影像学侵入性检查（胃镜、肠镜、支气管镜）分子学诊断未找见原发灶而诊断原
3、发不明肿瘤,组织病理学,光镜下分类（重点分为4个亚型）高中分化腺癌（60%）低分化癌或腺癌（30%）鳞癌（5%）未分化肿瘤（5%）神经内分泌肿瘤淋巴瘤生殖源性肿瘤黑色素瘤肉瘤胚胎性恶性肿瘤,影像学,CT：胸腹盆增强CT钼靶、乳腺超声：女性、孤立的腋窝腺癌乳腺MRI：钼靶、超声阴性乳腺MRI阴性，乳腺切除后发现肿瘤比率低精确性:CT 11-26%MRI 33-55%PET-CT 25-43%,PET-CT,在诊断、分期中有一定作用；18-F-G轻度摄取，判断解剖部位能力有限可联合CT、MRI等，检出率33-35%专家组不常规推荐常规筛查时使用PET-CT当考虑局部治疗时，可选用在初始评估时的证据
4、2B级,PET-CT缺点,侵入性检查,支气管镜、胃镜、肠镜：有症状病人、影像或病理异常提示有原发肿瘤,免疫组织化学（ICH）,对鉴别组织来源和制定特异性治疗方案有帮助，尤其对于低分化和未分化癌的重要的方法中等度的敏感性和特异性联合指标的使用可以增加预测能力光镜下表现联合ICH可以判断出25%的组织来源剩余75%通过免疫组化的诊断是交界性的可与其他影像学技术联合根据免疫组化得出不同的诊断，针对组织来源的治疗应用新一代测序确定驱动基因,免疫组化指标,CK7/CK20,器官特异性标志,肿瘤标志物,肿瘤标志物（CEA、CA125、CA199等）：不特异，不能鉴别组织来源男性、腺癌、成骨细胞转移：PSA
5、-hCG/AFP升高、未分化/低分化癌(男性)：生殖来源可能（睾丸）肝癌：AFP女性腹腔浆液性腺癌：CA125女性孤立腋窝淋巴结腺癌：CA153可以监测治疗效果,分子分析,前提：采用若干方法检测已知肿瘤的基因（如DNA microarray或RT-PCR方法）认为：转移性肿瘤的分子表现与原发肿瘤匹配可行性：样本可以获取（应用福尔马林固定的穿刺标本或是采用细针穿刺标本）,检测方法,DNA微阵列(DNA microarray)也叫基因芯片可检测大批基因一种能快速、高效检测DNA片段序列、基因型及其多态性或基因表达水平的新技术它将几十个到上百万个不等的称之为探针的核苷酸序列固定在微小的(约1cm2)
6、玻璃或硅片等固体基片或膜上，该固定有探阵的基片就称之为DNA微阵列RT-PCR方法：可检测10-100个基因,Microarray Analysis,传统的方法：需要大量的新鲜or冰冻组织临床实践困难近些年：可以用福尔马林固定标本（FFPE）标本故可事实性,采用microarray方法，采用2000基因为基础的分类分析。比较标本中RNA与已知的15种组织RNA的相似性15种组织如下所述462例标本，总体诊断率89%,转移性肿瘤低分化或未分化的原发肿瘤,肿瘤分类基于92基因为基础的RT-PCR790例病例分析28种肿瘤结果：总体敏感性87%，亚型分析敏感性82%主要肿瘤分类的特异性：98-99%
7、，阳性预测率61-100%,其他研究,Talantov等检测10个特异性基因（源于肺、乳腺、结肠、卵巢、胰腺和前列腺）：精确度204/260(78%)Monzon等采用microarray方法检测1550基因：88%敏感性，99%特异性特异性、敏感性较高目前无充分数据表明这个方法在治疗选择上的帮助并且提高预后，故不作为常规推荐,分子分析vs形态学/免疫组化,分子分析vs形态学和免疫组化比较：One study：79% vs 69%(P = 0.02)The other study：89% vs 83% (P=0.01)；在低分化或未分化癌中：91% vs 71% (P=0.02),初始评估诊断
8、穿刺明确恶性肿瘤详细的病史及体检化验检查影像学：胸腹盆CT症状为导向的内镜学检查PET-CT(2B)评估：局限性病灶or播散性病灶治疗方法不同,治疗,寻找到可见的原发肿瘤：免疫组化、分子学方法等判断组织来源判断不出组织来源（原发不明肿瘤）,化疗：腺癌；鳞癌；神经内分泌（以下具体分析）放疗腋窝、腹股沟淋巴结切除后：大于2个，有包膜侵犯骨转移腹膜后肿块锁骨上鳞癌局部治疗不能切除的肝脏病变（肝动脉灌注、化疗栓塞、射频等）手术：PS评分好，孤立病灶,化疗,既往（1980年）5-FU、DDP为基础的化疗方案大多数病人为腺癌，5-10%为低分化癌ORR 20-35%，mOS 5-8个月近些年：新药：紫杉醇
9、、吉西他滨等II期研究中显示效果PTX：mOS 10月多中心II期：PTX+卡铂+bevacizumab+erlotinib一线治疗，PFS 8个月，2年OS27%,腺癌,低分化癌和腺癌/未分化癌vs高中分化癌对化疗的反应不同低分化癌和腺癌or未分化癌：对顺铂为基础的化疗敏感ORR 53%-63%CR：12%-26%高中分化癌：非铂类为基础的方案，包含吉西他滨he多西他赛可能耐受性和有效性更好。ORR 40%mOS 10个月,化疗原则,假定原发部位,有些良好预后亚型体现特异性原发部位治疗基于这些假定的原发部位可能有更长的生存或者也可能治愈例如：女性腋窝淋巴结腺癌：乳腺癌颈部鳞癌：头颈部癌女性腹
10、腔乳头状or浆液性肿瘤：卵巢癌年轻男性低分化中线的淋巴结（midline nodal disease）：生殖细胞癌腹股沟区孤立or寡转移鳞癌：肛管，泌尿生殖道，妇科来源,基因时代的治疗,尽管存在异质性，传统上认为是独立的单一的疾病以铂类为基础的联合化疗在过去2个十年：经验型治疗有效率25-35%，生存6-16m大部分病人，疾病出现播散并且不能治愈其他预后因素影响治疗决策包括：LDH Alb KPS,特异性治疗,目前我们尚未理解复杂的交互作用及信号转导举例：Vemurafenib对BRAF突变黑色素瘤有效，而BRAF突变结肠癌无效，说明组织细胞对治疗有影响,特异性治疗,一项前瞻性的研究92基因为
11、基础的预测组织来源和特异性的治疗接受特异性治疗的人群mOS: 12.5m（高于既往经验型治疗）问题：不能得到确切的结论原因：非随机对照研究，统计偏移，后续的经验型治疗，不明肿瘤的异质性进一步需要随机对照研究,随访,未行治疗的患者：前3年 每3-6个月1次的病史和体检若有症状，行诊断性检查社会心理支持,总结与进展,原发不明肿瘤为一种异质性疾病、详细的研究后，原发解剖学部位不明确。影像学、免疫组化、分子学的进步使得认识改变影像学技术提高增加了对于诊断原发不明肿瘤的信心。新的免疫组化指标和病理诊断技术，描述组织来源的组织病理学、传播方式、血清标志物最近的研究涉及蛋白质组学和基因组的工具发现具有明显好的预后的类型从经验性治疗到针对性治疗,认识的改变,Question：恶性胸水、腹腔积液？多浆膜腔积液？算不算原发不明。鉴别诊断：原发间皮瘤、原发腹膜腺癌、转移癌？,病例分析,xxx，锁骨上淋巴结包快，病理提示恶性肿瘤。下一步需要做的检查？其他影像学检查穿刺组织病理学考虑哪里来源可能性大？（肺癌、胃癌？）免疫组化结果考虑什么来源（无特异性）需要内镜检查吗？分子学方法？最终诊断：原发明确？or原发不明？治疗方案,Thank you !,概述删除,原发不明肿瘤诊断与转移部位出现症状或体征在转移部位做出活检诊断经病史、体检及其他评价未能找到原发部位发生率：,参考文献,参考文献,
