1、ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略,杨镇洲 第三军医大学 重庆,2016.01.21 重庆,内 容,背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略,血脑屏障抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵,血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等MDR基因高表达，增加药物排除2、内皮细胞排列紧密，药物无法通过,98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障,理论上100%的大分子药物无法通过血脑屏障，但,WM. Pardrigde. NeuroRx, 2005,靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值,Jackman DM, et al. J Clin Oncol 2006;. 2. Yang H. Targeted O
2、ncology. 2014 ；3. Costa DB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:e443-5.,克唑替尼 IC50值：240 nmol/L,DMSO,0.001,0.01,0.1,1,10,0,20,40,60,80,100,120,A549 (KRAS G12S)H3255 (EGFR L858R)HCC827 (EGFR delE746_A750)H3122 (EML4-ALK E13A20),克唑替尼 (M),细胞存活率 (%),Ping Yang,et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 9097,ALK阳性NSCLC患者易发生脑、
3、肝转移,ALK阳性NSCLC易发生脑转移,内 容,背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略,ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前存在脑转移,MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007：克唑替尼用于晚期ALK重排非小细胞肺癌脑转移患者的临床经验,目的： 回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终点： 1. 治疗12周颅内和全身DCR 2. 无疾病进展生存期（PFS）,1. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.) (abstr. 7533);2. Shaw A
4、T, et al. N Engl J Med 2013;368:23852394.,PROFILE 1005、PROFILE 1007研究中888例可评估患者基线特征,ECOG PS, Eastern Cooperative Oncolog Group performance status; NA, not applicable,克唑替尼对基线有/无脑转移（BM）患者的抗肿瘤活性,DCR以SD为主,克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例,使用克唑替尼前,克唑替尼250mg每天两次治疗6周后,该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解，并维持54周直至数据终止（
5、courtesy of J-Y Han, National Cancer Center, Goyang, South Korea）,PROFILE 1014研究设计,主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期(N=171),研究终点主要终点PFS (RECIST v1.1, IRR审核)次要终点ORROS安
6、全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c,aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无）cIRR审核,b,研究时间：2011-01 2013-07,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效PFS and ORRa,基线特征：克唑替尼组与化疗组均
7、有22%患者在随机入组时，伴有脑转移,aBy IRR; bat baseline; ctwo-sided log-rank test (ITT population: stratified; patient subgroups with/without baseline brain metastases: unstratified); dcrizotinib vs. chemotherapy; etwo-sided Pearson 2 test,克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率,整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效-PFS and ORRa,基线特征：克唑替
8、尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移,aBy IRR; bat baseline; ctwo-sided log-rank test (ITT population: stratified; patient subgroups with/without baseline brain metastases: unstratified); dcrizotinib vs. chemotherapy; etwo-sided Pearson 2 test,克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/ 无脑转移人群的疾病进展风险,整体人群及基线时有/无脑转移的颅内疗效 PFS,NR, not re
9、ached; atime from randomization to first documentation of intracranial tumor progression by IRR; btwo-sided log-rank test,基线时有脑转移,基线时无脑转移,5,10,15,25,35,2615,97,73,10,30,20,10,00,00,132131,Time (months),9392,5632,3311,20 3,71,10,00,Probability of no progression (%),CrizotinibChemotherapy,No. at risk,
10、3940,0,100,80,60,40,20,0,Time (months),CrizotinibChemotherapy,No. at risk,5,10,15,25,35,30,20,Probability of no progression (%),0,100,80,60,40,20,0,结论,克唑替尼是ALK阳性NSCLC脑转移患者的标准治疗克唑替尼治疗ALK（+）NSCLC脑转移为什么有效？,内 容,背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略,ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗后出现脑转移,回顾性分析放疗+克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NS
11、CLC患者21例患者中，7例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败，但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8.5个月,日本经验,Takeda M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657.,脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效,研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一,Takeda M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657.,欧美经验,Andrew
12、J, et al. J Thorac Oncol. 2012 December ; 7(12): 18071814.,2015 NCCN ALK阳性NSCLC中新增脑转移PD后治疗,最新的报道：ALK+NSCLC 脑转移的生存和预后因素,J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.,回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)， 86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点：OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析,总生存期和颅内无进展生存期,m-OS = 49.5m (29.0not
13、 reach) 颅内PFS=11.9m (10.118.2m),J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.,颅外病灶转移或患者KPS评分对疗效影响,伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6m vs. not reach, p=0.003）,KPS评分是OS的强预测因素，KPS 90-100， OS：54.8mKPS 70-80， OS：27.8m KPS70, OS：3.5m (p0.001),J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.,颅内病灶数量或TKI治疗时机对疗效的影响,诊断时颅内病灶数量与长期生存
14、未见显著相关,在使用TKI前即出现脑转移的患者，生存期较接受TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长,J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.,脑转移未治疗,接受过脑转移治疗,中位颅内 TTP=7 months中位全身 TTP=12.5 months,中位颅内 TTP=13.2 months中位全身 TTP=14.0 months,此项研究中的发现与 PROFILE1005/ 1007的结论一致接受过局部治疗的脑转移患者，颅内病灶PFS可达13.2月,J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.,不同类型放疗对脑转移生
15、存没有显著区别,OS,iPFS,J ohung KL，et al . J Clin Oncol, 2015;33.,Alectinib治疗克唑替尼耐药后的脑转移,* 包括只在具有可测量病灶患者中观察到的PR,CNS ORR 瀑布图,Shaw, et al. 2015 WCLC Abstract 1261.,CNS ORR（根据既往放疗情况）,* 包括可测量病灶和不可测量病灶,Shaw, et al. 2015 WCLC Abstract 1261.,三代ALK/ROS1 TKI：lorlatinib (PF-06463922)在晚期ALK/ROS1 NSCLC中的疗效和安全性,ORR,Lorl
16、atinib对ALK G1202R突变的疗效,颅内病灶的疗效,Lorlatinib在ALK+和ROS1+ NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过1 TKI治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到 有效的抗肿瘤活性,结 论,克唑替尼口服出现脑转移患者，局部颅脑放疗联合TKI的治疗使患者得到显著的生存获益，超过了4年二、三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药后出现的脑转移疗效显著放疗模式似乎并不影响效果，但需前瞻性验证什么时候放疗、与放疗怎么联合的阐明值得期待,内 容,背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略,crizotin
17、ib,脑转移（无症状）,第一代TKI治疗放疗+TKI维持治疗,PD时,ALK阳性NSCLC治疗策略探索,无症状脑转移,crizotinib同步放疗,脑转移（有症状）,第一代TKI治疗同步放疗+TKI维持治疗,ALK阳性NSCLC治疗策略探索,有症状脑转移,Alectinib,脑转移（有症状）,第二代TKI治疗进展后再放疗或三代TKI,PD,ALK阳性NSCLC治疗策略探索,有症状脑转移,克唑替尼治疗过程出现脑转移,Crizotinib+放疗,出现脑转移,PD,ALK阳性NSCLC治疗策略探索,Crizotinib,PD,二代TKI,二代TKI+放疗；或免疫治疗,PD,活过5年不是梦,预祝大家：,猴年吉祥！,
