1、2型糖尿病早期启动胰岛素治疗获益与挑战,PP-HU-CN-0095,Zuojie Luo M.D./Ph.D.Director & ProfessorEndocrinology departmentThe First Affiliated Hospital Guangxi Medical University,目的,分析早期启用胰岛素治疗的生理学获益，及其对患者治疗的影响明确在临床实践中使用胰岛素可能遇到的障碍在临床实际制定糖尿病个体化治疗方案时，评估早期使用胰岛素的获益与挑战,观众互动问题,推荐在T2DM哪个阶段开始使用胰岛素？疾病晚期，其他治疗手段降糖效果不佳时疾病的任何阶段在早期使用胰岛
2、素能够带来获益以上均正确,熬过寒窗 还需终身学习,主要内容,胰岛素在T2DM中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗现状如何？启动治疗的障碍和解决方案早期启动胰岛素的方法结论,主要内容,胰岛素在T2DM中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗现状如何？启动治疗的障碍和解决方案早期启动胰岛素的方法结论,生理性胰岛素分泌 基础-餐时概念,早餐 中餐 晚餐,胰岛素 (U/mL),血糖 (mg/dL),基础血糖,150,100,50,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,AM,PM,一天中的时间点,基础胰岛素,50,25,0,餐时血糖,餐时胰岛素,基础胰岛素
3、抑制餐间和夜间血糖升高,50/50规则,75,Bethel MA, Feinglos MN. J Am Board Fam Pract. 2005;18(3):199-204. Maynard G, et al. J of Hospit Med. 2008;3(Suppl 5):S29-S41.,餐后高血糖约占日间血糖升高的3040%,AUC=曲线下面积Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13(6):676-686.,血浆葡萄糖水平（mmol/L）,11.1,5.5,0,0600,1200,一天中的时间点,1800,2400,2型糖尿病,0600,8.3,13.9,2
4、.8,基础高血糖,餐时高血糖,健康人群,随着糖尿病进展，细胞功能下降,细胞功能 （%）,在诊断时，细胞功能下降已超过50%,4,4,12,8,0,8,12,0,50,100,75,25,Type 2 Diabetes,IGT,自诊断后的时间（年）,PostprandialHyperglycaemia,诊断,启动胰岛素治疗,细胞功能随时间推移下降,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl):S21-S25.,随着时间推移，血糖控制水平下降,*首先控制饮食，如FPG15 mmol/L，再给予磺脲类、胰岛素和/或二甲双胍治疗。 UKPDS 3
5、4, n=1704; ADOPT n=4360. ADOPT =糖尿病预后进展研究；FPG =空腹血糖；UKPDS =英国前瞻性糖尿病研究。 UKPDS. Lancet.1998;352(9131):854-865. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-2443. ADA. Diabetes care. 2013;35(1):S11-S66.,格列苯脲,罗格列酮,6.2% 正常范围上限值,中位 HbA1c（%）,传统治疗*,格列苯脲,二甲双胍,胰岛素,UKPDS,6.0,7.0,8.0,9.0,随机分组后时间（年）,2,4,6,8,1
6、0,0,7.5,8.5,6.5,推荐的目标值7.0%3,8.0,6.0,7.5,7.0,6.5,时间（年）,0,2,3,4,5,1,ADOPT,二甲双胍,UKPDS HbA1c 下降1%，并发症发生率大幅下降,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,HbA1c,1%,胰岛素是最有效的降糖药物,DPP-4 = 二基肽酶IVNathan DM. N Engl J Med. 2007;356(5):437-440.,随着时间推移大多数T2DM患者终将使用胰岛素控制血糖,针对血糖三角的治疗策略,Ceriello A, Colaguiri S.
7、Diabet Med. 2008;25(10):1151-1156.,HbA1c,餐后血糖,空腹血糖,治疗策略应将血糖三角中的所有3项内容均作为目标,主要内容,胰岛素在2型糖尿病中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗现状如何？启动治疗的障碍和解决方案早期启动胰岛素的方法结论,ACCORD =控制糖尿病心血管风险行动；ADVANCE = 糖尿病和血管病行动；VADT = 退伍军人糖尿病研究ACCORD study group. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559. ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med. 2
8、008;358(24):2560-2572. Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360(2):129-139. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008(15);359:1577-1589.,2型糖尿病早期干预vs晚期干预,早期诊断和强化血糖控制治疗是降低糖尿病长期风险的关键因素,*强化治疗vs传统治疗，P0.05UKPDS Study Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-158
9、9.,早期强化控制血糖的获益 UKPDS研究结束后的10年随访,1,强化治疗vs传统治疗*,研究结束后的10年随访（非干预性）,1977-1991随机分组,1997（20年）研究结束,2007（30年）,任何糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死,12%,25%,16%,9%,24%,15%,早期胰岛素强化治疗能否改善新诊断T2DM患者的细胞功能和血糖控制？,目的：比较短期胰岛素强化治疗（CSII或MDI）和OAD控制2型糖尿病血糖的疗效差异结果：与OAD组相比，胰岛素组中血糖达标的患者更多治疗1年后，胰岛素组患者的缓解率明显高于OAD组强化治疗后，细胞功能 （HOMA-B）和快速胰岛素应答显著改善
10、,CSII = 持续皮下注射胰岛素；HOMA-B =稳态模型评估胰岛素细胞功能；MDI =每日多次注射胰岛素； OAD =口服降糖药Weng J, et al. Lancet. 2008;371(9626):1753-1760.,血糖控制达标的患者,结论：与口服降糖药相比，新诊断的2型糖尿病患者早期开始胰岛素强化治疗，可在细胞功能恢复和维持方面获得更多优势，并且能够长期控制血糖,早期控糖的收益：代谢记忆,代谢记忆 Metabolic memory 持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“印记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可能性也将大增，而早期控制血糖则可减少并发症的发病,血糖有“代谢记忆
11、”,糖尿病血糖居高不下，身体组织，就如同泡在糖罐里一般若只是暂时泡一泡，那不会有问题，当糖罐不在，被泡过的组织便会很快复原,如泡时间太长，身体组织发生根本性的改变-“坏掉”了。这时，即使加以控制，使血糖恢复正常，让血液不再“甜蜜”，可对组织而言，应激已经产生，“变坏”已进展到了不可逆的阶段。即使血糖达标，身体组织、器官还是很容易“闹事”，即出现并发症的概率会大很多为避免血管在糖罐中泡得太久而被泡坏，一旦血糖异常，要尽早开始降糖，使病人在以后的生活中获益,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平 李延兵 许雯 时立新 朱大龙 周智广 田浩明
12、罗佐杰 严励 曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,试验流程,研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 维持2周,run-in period, cell function,randomization,After intervention,翁建平 李延兵 许雯 时立新 朱大龙 周智广 田浩明 罗佐杰 严励 曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,胰岛素治疗组1年缓解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,缓解率,翁建平 李延兵 许雯 时立新 朱大龙 周智广 田浩明 罗佐杰 严励 曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,1年时胰岛素组
13、AIR保持更好,翁建平 李延兵 许雯 时立新 朱大龙 周智广 田浩明 罗佐杰 严励 曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,结 论,25周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）,解除高糖毒性,翁建平 李延兵 许雯 时立新 朱大龙 周智广 田浩明 罗佐杰 严励 曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,DCCT/EDIC研究设计,N Engl J Med 1993;329:97786,NA0021,DCCT主要研究结果,平均HbA1c：强化治疗组：7.3%常规治疗组：9.1%,N Engl J Med 1993;329:97786,平均随访6.5年（3.5-9年）,NA0021,EDIC主要研究
14、结果,1.JAMA 2002; 287:25639. 2. JAMA 2003; 290:21592167. 3. N Engl J Med. 2005;353 (25): 2643-53.,EDIC研究是DCCT研究的后续观察性随访,NA0021,2013年DCCT/EDIC研究30周年,Diabetes Care 2014;37:549；Diabetes 2013;62:39763986,48%,50%,58%,NA0021,DCCT/EDIC研究小结,T1DM早期强化治疗是否可以降低远期死亡率？,早期强化血糖控制存在代谢记忆效应早期强化治疗对T1DM微血管和大血管并发症都大有益处,NA0
15、021,T1DM早期强化治疗7年与远期死亡率的关系,JAMA. 2015;313(1):45-53. doi:10.1001/jama.2014.16107,NA0021,DCCT/EDIC研究中位随访27年：男性死亡率高于女性,男性vs女性：HR=1.61 (95%CI, 1.09-2.39), P=0.02,JAMA. 2015;313(1):45-53. doi:10.1001/jama.2014.16107,NA0021,T1DM早期强化治疗较常规治疗组全因死亡率下降33%,强化组vs常规组（ITT）：HR=0.67 (95%CI, 0.46-0.99), P=0.045,JAMA.
16、2015;313(1):45-53. doi:10.1001/jama.2014.16107,NA0021,改变生活方式对于预防糖尿病的影响大庆研究,Lancet 2008; 371: 178389,RR:05795% CI: 041081,最新进展要点,在新诊断的T2DM患者中，强化血糖控制不仅在强化降糖治疗期间有临床获益，还可以引起远期微血管和大血管获益的遗留效应早期启动胰岛素治疗可能有助于预防糖尿病进展应尽早开始优化的血糖管理，并尽可能延长持续时间对于一般人群，HbA1c目标应7%，但必须个体化治疗,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15
17、);1565-1576. Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237. 3. American Diabetes Association. Diabetes care. 2013;36(Suppl 1):S11-S66.,主要内容,胰岛素在2型糖尿病中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗现状如何？启动治疗的障碍和解决方案早期启动胰岛素的方法结论,临床实践的现状如何？,英国：开始二线/三线口服降糖药治疗前，HbA1c平均值为9% 开始胰岛素治疗前，HbA1c平均值为9.85%自胰岛素前最后一线口服降糖药治疗开始至启动胰岛
18、素治疗的中位时间为7.7年芬兰、法国、德国、挪威、波兰、西班牙和英国：二甲双胍平均治疗2.63.9年后开始二线口服降糖药治疗，启动二线口服降糖药前HbA1c 为7.88.6% 随着疾病进展，通过增加第2种口服降糖药而使血糖达标的患者比例逐渐下降,Calvert MJ, et al. Br J Gen Pract. 2007;57(539):455-460.2. Alvarez GF, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(Suppl 1):8-15.,末次访视时的平均HbA1c（%）,饮食和运动,治疗时间（年）,磺脲类或二甲双胍,联合口服降糖药,8.6%,9.
19、1% (su) 8.8% (met),9.6%,7,8,9,10,2.5 年,2.6年,2.8年,临床惯性思维 无法在推荐的时机启动进阶治疗,su=磺脲类；met=二甲双胍。*美国糖尿病协会推荐的HbA1c 目标值为7.0%. Brown JB, et al. Diabetes Care. 2004;27(7):1535-1540.,阶梯式治疗治疗至失败后再更换治疗方案,1. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355. 2. Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412.Copy
20、right 2005 Blackwell Publishing Ltd. Reproduced with permission of Blackwell Publishing Ltd.,糖尿病病程,HbA1c（%）1,7,6,9,8,10,饮食控制和运动,OAD单药治疗,联用多种OADs,OAD +基础胰岛素,OAD 单药,增加剂量,OAD + 每日多次注射胰岛素,平均值,并发症2,主要内容,胰岛素在2型糖尿病中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗现状如何？启动治疗的障碍和解决方案早期启动胰岛素的方法结论,启动胰岛素治疗面临的挑战,患者方担心发生低血糖 体重增加对注射疼痛的恐惧认为胰岛
21、素治疗意味着个人挫败医生方担心发生低血糖 对患者依从性的顾虑缺乏足够的时间指导患者使用胰岛素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,医生和患者方的障碍担心发生低血糖,低血糖,心血管并发症,防御性进食导致体重增加,昏迷,增加车祸风险,增加住院费用,意识丧失,增加癫痫发作风险,死亡,增加痴呆风险,Whitmer RA, et al. JAMA. 2009;301(15):1565-1572. Bonds DE, et al. Br Med J
22、. 2010;340:b4909. Barnett AH. Curr Med Res Opin. 2010;26(6):1333-1342. Jnsson L, et al. Value Health. 2006;9(3):193-198. Foley JE, Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:541-548. Begg IS, et al. Can J Diabetes. 2003;27(2):128-140.McEwan P, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):431-436.Funnell MM.
23、 Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38.,降低生活质量,克服恐惧： 现今的速效和长效胰岛素不太可能发生低血糖教导患者预防、识别和治疗低血糖，避免发生严重事件,启动胰岛素治疗面临的挑战,患者方担心发生低血糖体重增加部分胰岛素（与其他胰岛素相比）较少导致体重增加与中效胰岛素和甘精胰岛素相比，地特胰岛素较少导致体重增加对注射疼痛的恐惧认为胰岛素治疗意味着个人挫败医生方担心发生低血糖 对患者依从性的顾虑缺乏足够的时间指导患者使用胰岛素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes.
24、 2002;26(Suppl 3):S18-S24. Hermansen K, et al. Diabetes Care. 2006;29(6):1269-1274. Zhuang YG. Eur Rev Med Pharmacol.2013;17(19):2566-2570.,启动胰岛素治疗面临的挑战,患者方担心发生低血糖体重增加对注射疼痛的恐惧胰岛素注射针比以往的更细小，大部分患者表示疼痛程度比测血糖更轻认为胰岛素治疗意味着个人挫败医生方担心发生低血糖 对患者依从性的顾虑缺乏足够的时间指导患者使用胰岛素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38
25、. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,启动胰岛素治疗面临的挑战,患者方担心发生低血糖 体重增加对注射疼痛的恐惧认为胰岛素治疗意味着个人挫败2型糖尿病是一种进展性疾病患者并没有失败，失败的是错误的治疗方案医生方担心发生低血糖 对患者依从性的顾虑缺乏足够的时间指导患者使用胰岛素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,启动胰岛素治疗面临的挑战,患者方担心发生低血糖体重增加对
26、注射疼痛的恐惧认为胰岛素治疗意味着个人挫败医生方担心发生低血糖 对患者依从性的顾虑缺乏足够的时间指导患者使用胰岛素,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,3种口服降糖药联用和胰岛素治疗在依从性方面没有差异,Lingvay I, et al. Diabetes Care. 2009;32(10):1789-1795.,0,120,治疗时间（月）,依从性（%）,100,80,60,40,20,0,6,12,18,24,30,36,启动胰岛素治
27、疗面临的挑战,患者方担心发生低血糖 体重增加对注射疼痛的恐惧 认为胰岛素治疗意味着个人挫败医生方担心发生低血糖 对患者依从性的顾虑缺乏足够的时间指导患者使用胰岛素招募糖尿病教育专业人员协助对患者进行自我管理方面的教育,Funnell MM. Clin Diabetes. 2007;25(1):36-38. Korytkowski M. Int J Obes. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.,一旦克服障碍,启动胰岛素治疗后，患者的顾虑有所改变,Snoek FJ, et al. Health Qual Life Outcomes. 2007;5:69-75.,0,10,20,3
28、0,40,50,60,70,80,糖尿病恶化,灵活性降低,注射恐惧,体重增加,自视患病,未使用胰岛素,使用胰岛素,P0.001,同意或强烈同意的比例（%）,以患者为中心,50,人们会记住10.他们读的20.他们听到的30.他们看到的50.他们看到的和听到的70.他们说的90.他们说的和做的,吾听吾忘吾看吾记吾做吾懂,I hear, and I forgetI see, and I rememberI do, and I understand,有时，去治愈常常，去帮助总是，去安慰,主要内容,胰岛素在2型糖尿病中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗我们的治疗现状？启动治疗的障碍和解决方案早
29、期启动胰岛素的方法结论,制定适合患者个体情况的治疗方案,胰岛素治疗需要个体化，应考虑以下因素HbA1c血糖模式（餐前/餐后血糖）糖尿病分型年龄/预期寿命对注射治疗的接受程度生活方式血糖控制目标共病情况,American Diabetes Association. Diabetes care. 2013;36(1):S14-S66.,医生在诊治每例2型糖尿病患者时都应时刻牢记TIME,Target/目标：血糖控制目标和心血管目标,Insulin/胰岛素：持续、主动地就胰岛素治疗和获益问题与患者进行沟通,Managing weight/体重管理：重视糖尿病治疗中每kg体重变化,Encouragem
30、ent and support/鼓励和支持：鼓励和帮助患者自我管理和克服障碍,胰岛素治疗的四大支柱,Meneghini L, et al. Prim Care Diabetes. 2010;4(Suppl 1):S43-S56.,成功启动胰岛素治疗的4个关键时间点,诊断时：解释胰岛素的作用和重要性需要胰岛素治疗前：重视患者的心理，克服对胰岛素治疗的心理障碍启动胰岛素：强调胰岛素是一种简单而有效的治疗方法随访：确保对强化治疗有充分的准备,Meneghini L, et al. Prim Care Diabetes. 2010;4(Suppl 1):S43-S56.,医生在诊治每例2型糖尿病患者时
31、都应时刻牢记TIME,主要内容,胰岛素在2型糖尿病中的作用早期启动胰岛素治疗的获益启动胰岛素治疗现状如何？启动治疗的障碍和解决方案早期启动胰岛素的方法结论,结论,早期进行性胰岛素缺乏是2型糖尿病的疾病特征早期控制血糖可减少并发症；相反，血糖控制不佳是发生并发症的驱动因素患者和医疗工作者对使用胰岛素治疗均存在顾虑沟通是攻克屏障、克服对胰岛素恐惧的关键因素胰岛素治疗应个体化,思考早期胰岛素治疗的生理学获益，及其对患者治疗的影响思考启动治疗的障碍，以及在患者中可以有效克服这些障碍的方法在制定个体化治疗方案时，权衡早期胰岛素治疗的利弊,在上述几点的基础上，思考糖尿病对您临床工作、患者和社区的影响,付诸临床实践,
