1、NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治,刘玉兰北京大学人民医院消化科,NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugs,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科:,消化,神经,让阿司匹林更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学 Hennekens教授,NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用,Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应,风 险,效 益,2004ESC抗血小板制剂专家共识,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管
2、事件的发生,2004ESC抗血小板制剂专家共识,弊,利,主要副作用糜烂性食道炎糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%,下消化道损伤及出血,NSAID users are at risk of reflux esophagitis,Reflux esophagitis LA Grades AD.,Photos reproduced with permission from Professor G TytgatAvidan et al 2001,Reflux esophagitis: the presence of definite mucosal breaks
3、or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy.Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.,A,B,C,D,NSAID-associated peptic ulceration,The majority of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-selecti
4、ve NSAID.Approximately 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remai
5、n at risk.,Photo reproduced from the Interactive Atlas of GastroenterologyHawkey Silverstein et al 2000,致 病 机 制,NSAID对胃粘膜的损伤机制,局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛 1536%以并发症起病 58%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡,NSA
6、IDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间好发阶段：治疗最初的3个月1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性1月危险指数2.8长期使用 发生率增加,NSAIDs胃粘膜损伤风险,2，剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议!,剂量增加是否加重不良反应？,NSAIDs胃粘膜损伤风险,3，剂量剂量与危险指数正相关高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量Aspirin也可发生,低剂量Aspirin的安全
7、性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者低剂量 75225mg/d平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%)危险因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,Weil et al 1995,Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI compl
8、ications,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性美洛西康、尼美舒利高选择性 COX-2抑制剂昔布类,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2抑制剂,2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都有潜在的心血管风险消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA要求
9、药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laine et al gastrol2004,127(2),Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin,placebon=410,aspirinn=406,rofecoxib + aspirinn=399,ibuprofenn=400,Cumulative inciden
10、ce of ulcers (%),* p0.001 versusplacebo + aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NSAID产生粘膜损害研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册2002,243,1120,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以
11、预防其相关溃疡病复发,Maastricht -2005共识,HP阳性有用药史,HP阳性无用药史,HP阴性有用药史,HP阴性无用药史,PU的发生率各50,Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S,根据HP感染及NSAID用药,Huang et al 2002,H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer disease,Patients with peptic ulcer (%),NSAID users,controls,100,80,4
12、0,20,0,60,H. pylori-positiven=180,H. pylori-negativen=205,H. pylori-positiven=127,H. pylori-negativen=149,怎样预防副作用？?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,预防NSAIDs的副作用,攻击因子 胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟,防御因子 粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强 + 防御因子减弱,格 言 无酸便无溃疡。 无酸，无Hp, 便无溃疡。 NSAID溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,胃酸在NSAID
13、引起的损伤起主要作用因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键,有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要,1，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂3，根除HP4，COX2抑制剂替代NSAIDs,常用抑酸药, H2-受体拮抗剂：H2RA（ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁质子泵抑制剂： PPI（Proton Pump Inhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑,循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,Arch
14、Intern Med 2005；165：189.,传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？,传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加心血管事件也有？NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?,选择性COX-2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs心血管事件风险增加价格昂贵，用在高危组,1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi,2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂,3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）,4,同时检测HP，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇,NSAID溃疡的预
15、防,长期NSAID 争议 PPI预防,长期用NSAID的溃疡高危人群；既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的:,Seager & Hawkey 2001,1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用2,COX2选择性抑制剂: 吡洛昔康等，但并未减低出血3,COX2特异性抑制剂: Celecoxib, Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代,NSAIDS,ACCF AHA ACG联合专家共识 2008年10月,对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的
16、患者，所有其他NSAID(包括COX2阻断剂)都增加消化道溃疡和出血风险；长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在81mg/日以下；消化道出血高危患者应使用PPI，有溃疡病史者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗Hp治疗；,以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合PPI；不论是预防还是治疗阿司匹林等NSAID所致消化道损伤，均首选PPI（兰索拉唑和奥美拉唑），PPI优于米索前列醇、硫糖铝或H2受体拮抗剂；心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。,NSAIDs致下消化道粘膜损伤,心内医生重
17、视不够！,消化医生重视不够！,NSAID 常常可以导致下消化道的溃疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。常发生于右侧大肠NSAID 对大肠有利有弊，它可以降低肠癌的发生率，促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复。,41例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小肠溃疡71；对照组10,在一项调查研究中，15例长期服用NSAID有47患有小肠溃疡。在一项大于700例的研究中，有8.4的患者存在小肠溃疡（对照组0.6 p0.01）长期用药易发生,Tseng CC, Medical clinicsof North America, 2000; 84(5):1330-13
18、41.,Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9,其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。,David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增
19、加黏膜屏障受损,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡小肠出血蛋白质丢失性肠病回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤, 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,预防:COX2抑制剂,英国:8076例使用NSAIDs的患者随机双盲 1年后下消出血消炎痛: 0.9%COX2抑制剂 0.41%(ROFECOXIL ),NSAIDs相关性肠病的防治,停用NSAIDs 症状和组织学改变可在几天内改善缺乏疗效确切药物和循证医学资料水杨酸制剂有一定效果SASP、新型5-ASA制剂皮质激素硫糖铝抗菌素 无治疗意义甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化,NSAIDs相关性GI病防治策略,评估潜在危险因素心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相关性GI病的高危人群？严格用药适应证是否需要服NSAID？疗程？剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关GI并发症的风险,谢谢！,
