三黄散瘀巴布剂基质配方的研究.DOC

1、三黄散瘀巴布剂基质配方的研究 1尹华（浙江中医药大学药学院 杭州 310053）摘要： 目的 优选三黄散瘀巴布剂的基质配方。方法 以巴布剂的外观性状和粘力为评价指标，通过单因素考察、正交试验以及验证试验，确定三黄散瘀巴布剂的较优基质配方。结果：三黄散瘀巴布剂的较优基质配方为：NP-700K-90甘油=0.5 g0.4 g6 g，取大黄、黄芩合提浓缩液加入卡波姆-u10NF 得到浓度 0.02 gmL-1 溶液，溶胀过夜，作为 A 相，将0.5 g 聚丙烯酸钠和 0.4 g 聚乙烯吡咯烷酮加入到 6 g 甘油中作为 B 相，将三氯化铝和柠檬酸加入到水中作为 C 相，黄柏单提浓缩液作为 D 相，将

2、上述四相按照 A:B:C:D=10:3:3:5 的比例充分混合搅匀，搅拌 15 min 后，涂布，盖上防粘层。结论：所选的三黄散瘀巴布剂基质配方简单、稳定，可用于大生产。关键词：三黄散瘀巴布剂；基质配方常用的中药外用剂型有黑膏药、膏剂、软膏剂、巴布剂等，膏剂一般是药材打粉后直接入药，药物的释放、穿透较慢，给药剂量不准确从而影响了药效的发挥；软膏剂，载药小，起效慢，容易污染衣物；而巴布剂具有刺激性小，载药量大、起效迅速、良好的透气性能、病人依从性好等优点。因此本课题组确定采用巴布剂剂型，开发中药新药。三黄散瘀巴布剂的处方来源于浙江省中医院的医院制剂散瘀膏，属局部外用药膏，由大黄、黄芩、黄柏组成，

3、具有活血化瘀，消肿止痛的功效，主治软组织损伤。该处方已经在临床应用三十余年，治疗软组织损伤近万例，疗效显著，具有良好的临床应用基础，进行成型工艺研究比较有价值。1收稿日期 基金项目浙江省科技厅科技计划项目“治疗软组织损伤中药新药三黄散瘀巴布剂的研究开发”（2007C23020） ，浙江省中药现代化专项资金 “中药新药三黄散瘀巴布剂的研制”和浙江省中医药管理局项目“三黄散瘀巴布剂治疗软组织损伤的研究开发” （2006C038）资助项目。作者尹华（1965-） ，女，学士，教授，博士生导师。研究方向：中药质量标准、中药成分分析及中药新药研发。Tel：（0571）86613604，Fax：（0571

4、）86613606，E-mail: 1 实验材料1.1 仪器Sartorius BD211D 电子天平（德国塞多利斯，十万分之一） ；Sartorius BS110S 电子天平（德国塞多利斯，万分之一） ；CLAUVFM 纯水机（英国ELGA） ；DZKW-4 型电子恒温不锈钢水浴锅（上海东星建材实验设备有限公司）；DHG-9123A 型电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司） ；SHZ-D（III ）循环真空泵（巩义市英峪予华仪器厂） ；R204 、502 型旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司） ；Laborota 20 control economy 型旋转蒸发仪(德国海道夫公司) ；

5、推拉力测定仪 HP-5（乐清市艾德堡仪器有限公司） 。1.2 试药与试剂1.2.1 试药大黄（20091030，20070822，20070727，甘肃，蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L.的干燥根及根茎） 、黄芩（20091030 ，20071003，20070119，内蒙古，唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis Georgi.的干燥根） 、黄柏（20091029，20071008，20070907，四川，芸香科植物黄皮树 Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮）等饮片购自浙江中医药大学饮片厂和华东医药有限公司，经浙

6、江中医药大学药学院中药鉴定教研室鉴定，符合 2010 年版中国药典 （一部）规定。1.2.2 试剂水为过 0.2 m 滤膜的双蒸水，聚乙烯吡咯烷酮 K90（03800209199，药用，美国 ISP 公司） ，聚丙烯酸钠 NP-700（772770A，药用，美国 ISP 公司） ，聚丙烯酸钠 NP-800（713180A，药用，美国 ISP 公司） ，聚丙烯酸钠 NP-600（754685A，药用， 美国 ISP 公司） ，柠檬酸（F20071113 ，药用，国药集团化学试剂有限公司） ，结晶氯化铝（061202-9，药用，上海美兴化工有限公司），丙三醇（071204432，药用，浙江杭州双林

7、化工试剂厂） ，卡波姆-10NF（CC71AZG527 ，药用，美国诺誉公司） ，卡波姆-980（CC85BED392,药用，美国诺誉公司） ，卡波姆-940 （2007120343，药用，北京市海淀会友精细化工厂）2 方法与结果取大黄、黄芩、黄柏药材饮片各 25 g，按确定的最佳提取工艺条件，即大黄与黄芩合提：加 10 倍量 60 %乙醇溶液，回流提取 3 次，每次 1.5 h；黄柏单提：加 10 倍量 60 %乙醇溶液，回流提取 3 次，每次 1.5 h。各醇提液分别回收乙醇并浓缩至每 mL 含总生药 0.5 g，过筛（200 目） ，分别得到大黄与黄芩合提浓缩液、黄柏单提浓缩液，进行基质

8、配方的研究。2.1 评价指标的确定2.1.1 外观性状筛选基质配方时，根据巴布剂的铺展性和均匀性评价外观性状，铺展性，以涂布是否容易进行评价，用经验方法考察评分，容易涂布（+） ，非常容易涂布（+） ，不容易涂布（-） ；均匀性，也用经验方法考察，表面平整均匀，没有颗粒感（+ ） ，表面细腻均匀（+ ） ，凸凹不平（-） 。2.1.2 粘力的测定将巴布剂背面用图钉固定在木板上，撕下防粘层，试验机以恒定速度剥离，记录出最大的拉力（单位：牛顿） ，重复两次，取平均值。2.2 卡波姆的考察2.2.1 卡波姆型号的考察卡波姆作为巴布剂的骨架结构，是其重要的组成部分，常用型号有卡波姆-940、卡波姆-u

9、10NF、卡波姆-980。以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，固定卡波姆的用量，对卡波姆-940、卡波姆-u10NF、卡波姆-980 进行考察，考察结果见表 1，由于分子量不同，不同型号的卡波姆对巴布剂的粘度、铺展性均有影响。卡波姆-980 均匀性一般，铺展性较差。卡波姆-940 与卡波姆-u10NF 比较，卡波姆-940 在药液中难以溶胀，要放置一段时间后才能吸水膨胀且卡波姆-940 在制备工艺中用到了苯，所以该型号目前已经禁止使用了，而卡波姆-u10NF 分散较好，选择卡波姆-u10NF 作为巴布剂的骨架材料。表 1 卡波姆型号的考察结果 （n=2）卡波姆型号 均匀性 铺展性 粘

10、性测定值(N)940 + + 0.789u10NF + + 1.583980 + - 0.1282.2.2 卡波姆-u10NF 用量的考察在预试验的基础上，以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，对卡波姆-u10NF 用量进行单因素考察，结果见 2。由表可知随着卡波姆-u10NF的用量增大，对巴布剂成型产生显著的影响，所以初步确定卡波姆-u10NF 用量为 0.5 g。表 2 卡波姆-u10NF 用量的考察结果（n=2）卡波姆 -u10NF的用量(g) 均匀性 铺展性 粘性测定值(N)0.1 - - 0.0000.2 - - 0.0000.4 + + 0.3130.5 + + 1.583

11、1.0 + - 0.2532.3 聚丙烯酸钠的考察2.3.1 聚丙烯酸钠型号的考察目前常用的型号主要有 NP-600、NP-700、NP-800 三种型号，为了选择合适的型号，以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，固定聚丙烯酸钠的用量，对 NP-600、NP-700、NP-800 进行考察，结果见表 3，由表可以看出高分子材料的型号（不同的分子，聚合度不同）对巴布剂的均匀性粘度、铺展性有较大的影响，由于分子量不同，他们的成型的速度、表面的均匀性相差很大，所以选择 NP-700 作为骨架材料。表 3 聚丙烯酸钠的考察结果（n=2）粘着剂 均匀性 铺展性 粘性测定值(N)NP-600 +

12、- 0.234NP-800 + + 1.234NP-700 + + 1.4382.3.2 聚丙烯酸钠用量的考察以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，对聚丙烯酸钠用量，0.1 、 0.2、0.4、0.5、0.8 g 进行单因素考察，结果见表 4。可知随着聚丙烯酸钠用量的增大，巴布剂基质粘度明显增大，胶凝时间变短，成型时间缩短，铺展性逐渐变差，成型性变好，变硬，所以选择聚丙烯酸钠 NP-700 的用量为0.5g。表 4 聚丙烯酸钠用量的考察结果 （n=2）聚丙烯酸钠的用量(g) 均匀性 铺展性 粘性测定值(N)0.1 - + 0.0000.2 + + 0.0200.4 + + 0.9320

13、.5 + + 1.5830.8 + - 0.1422.4 交联剂与交联调节剂用量的考察在前期预试验的基础上，确定交联剂为三氯化铝，交联调节剂为柠檬酸，以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，考察交联剂:交联调节剂=1:1， 2:1，1:2 的比例溶于纯水中，对成型的影响。实验结果见 5，由表可见，交联剂同交联调节剂的不同配比，对铺展性影响最大，随交联剂用量的增加，粘性增加，但铺展性变差；当交联调节剂增加，铺展性变好，但粘性变差，综合考虑选择交联剂:交联调节剂=2:1。表 5 交联剂与交联调节剂的考察结果（n=2）交联剂:交联调节剂 均匀性 铺展性 粘性测定值（N）1:1 + + 0.45

14、12:1 + + 1.5641:2 + + 0.3422.5 保湿剂的考察2.5.1 保湿剂种类的考察分别选择甘油、丙二醇、聚乙二醇进行单因素试验，以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，固定保湿剂的用量，单因素考察不同种类的保湿剂对成型的影响，考察结果见表 6，聚乙二醇作为保湿剂时，巴布剂较软，不容易成型；丙二醇对聚丙烯酸钠分散性不好，铺展性较差；甘油作为保湿剂时，铺展性较好，粘性适中，而且甘油还具有保湿、软化，减少刺激性及防腐等作用，可以减少防腐剂用量，降低防腐剂对皮肤产生的刺激性，综合选择甘油作为保湿剂。表 6 保湿剂种类的考察结果（n=2）粘着剂 均匀性 铺展性 粘性测定值(N)

15、甘油 + + 1.634丙二醇 + - 1.313聚乙二醇 - + 0.4382.5.2 保湿剂用量的考察以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，对甘油用量，1、2、4、5、6 g 进行单因素考察，结果见表 6。由表可知，巴布剂的硬度随甘油用量增加而略微降低，而铺展性随之量增大而有一定程度改善，但甘油用量并非越大越好，过大会使巴布剂太软，所以选择甘油用量为 5 g。2.6 粘着剂聚乙烯吡咯烷酮 K90 用量的考察目前以高分子聚合物卡波姆或聚丙烯酸钠的巴布剂处方中存在一个问题是粘性不强，常用的增粘剂主要是 K90，因此实验过程中，以外观性状和粘力为评价指标，其他组分固定不变，对 K90 用

16、量 0.1、 0.2、0.4、0.6、0.8 g 的处方进行单因素实验，结果见表 7。可知，K90 的用量对巴布剂粘性影响较大。起初随着 K90 用量的增加粘性增强，然后随着 K90 用量增加粘性反而降低，所以选择 K90 的用量为 0.6 g。表 7 K90 用量的考察结果 （n=2）K90用量（g） 均匀性 铺展性 粘性测定值(N)0.1 + + 0.5030.2 + + 0.7690.4 + + 0.9040.6 + + 1.6610.8 + - 0.2832.7 正交试验在单因素试验的基础上，选择对巴布剂成型影响较大的三种因素，即 NP-700，K90 和甘油，试验方法按正交设计表 L

17、 9 (3 4)安排实验，因素水平见表8。以粘力和外观综合得分（1:1）为考察指标来优选制备工艺参数。粘力的测定按照“3.2 项下粘力测定” ，选取正交试验中最大值作为分母，每一项得出来粘力的值作为分子，粘力得分=每一项得出来粘力的值/ 正交试验中最大值。外观性状，按照等级评分法，非常容易涂布、表面细腻均匀记为 50 分；非常容易涂布，表面平整均匀，没有颗粒感记为 40 分；非常容易涂布、表面平整均匀，没有颗粒感记为 30 分；容易涂布、表面凸凹不平记为 20 分；不容易涂布、表面凸凹不平记为 10 分；不能成型记为 0 分。9 份基质配方的正交试验结果见表9，采用 SAS V8 统计软件对结

18、果进行统计学处理，直观分析及方差分析结果见表 9、10。直观分析显示：各因素作用主次为 B（K-90）A （NP-700）C（甘油） ；方差分析显示：因素 B 的影响有极显著性差异，因素 A、C 的影响均无显著性差异；确定三黄散瘀巴布剂基质配方为：A 2B2C3，即 NP-700K-90甘油=0.5g 0.4g 6g。表 8 三黄散瘀巴布剂基质配方因素水平因素 NP-700（g） K-90（g） 甘油（g）1 0.4 0.2 42 0.5 0.4 53 0.6 0.6 6表 9 三黄散瘀巴布剂成型工艺正交试验结果因 素试验号NP-700 K-90 甘油 空白外观 粘力 得分1 1 1 1 1

19、35 12.78 47.782 1 2 2 2 40 30.37 70.373 1 3 3 3 45 35.51 80.514 2 1 2 3 40 14.89 54.895 2 2 3 1 40 47.50 87.506 2 3 1 2 45 43.46 88.467 3 1 3 2 30 12.27 42.278 3 2 1 3 40 30.27 70.279 3 3 2 1 30 21.31 51.31均值 1 66.22 48.13 68.84 62.20均值 2 76.95 76.04 58.86 67.03均值 3 54.62 73.73 70.09 68.56极值 22.33 2

20、7.34 11.24 6.36表 10 方差分析结果Source SS 自由度 F 比 F 临界值 PABCD 误差748.591406.69227.4466.16222211.3121.263.4419.00019.00019.0000.050.050.052.8 验证试验按优选的三黄散瘀巴布剂成型基质配方：NP-700K-90甘油=0.5 g0.4 g6 g，取大黄、黄芩合提浓缩液加入卡波姆-u10NF 得到浓度 0.02 gmL-1 溶液，溶胀过夜，作为 A 相，将 0.5 g 聚丙烯酸钠和 0.4 g 聚乙烯吡咯烷酮加入到 6 g甘油中作为 B 相，将三氯化铝和柠檬酸加入到水中作为 C

21、 相，黄柏单提浓缩液作为 D 相，将上述四相按照 A:B:C:D=10:3:3:5 的比例充分混合搅匀，搅拌 15 min 后，涂布，盖上防粘层。制备 3 批基质样品，测定黏附力和外观的综合得分，进行验证试验。3 次验证试验结果见表 11，基质配方重现性较好，表明按照较优的基质配方制备得到的制剂，其成型工艺切实可行。表 11 三黄散瘀巴布剂基质配方验证实验结果（n=3）试验号 NP-700 用量（g）K90 用量（g）甘油用量（g）外观 粘力（N） 综合得分1 0.5 0.4 6 40 1.503 90.042 0.5 0.4 6 40 1.464 89.543 0.5 0.4 6 40 1.

22、498 90.143 结论3.1 巴布剂成型工艺指标的筛选文献报道巴布剂成型工艺考察的评价控制指标很多，应筛选出适当的指标以合理、有效评价巴布剂成型工艺。巴布剂成型工艺评价主要包括两个方面，一是巴布剂的粘性。因为粘性是巴布剂与皮肤表面有很好的接触且确保在使用过程中不会发生迁移及制剂中药物在基质中扩散、在皮肤表面分配进而经皮渗透而发挥药效的前提。因此，巴布剂的黏性也是保证巴布剂质量的最关键和最重要的问题，但要选择粘度作为筛选的处方筛选中的主要优化指标。此外另一个方面巴布剂应该具有较好外观性质其中包括表面是是否平整、均匀、颗粒感等。3.2 搅拌速度通过搅拌的方式使膏体均匀混合并成胶体，搅拌速度对膏

23、体成型产生较大影响。若速度太快，不容易带入很多气泡，外观不佳、又有粗糙感，且由于剪切力过大，高分子化合物相对分子质量降低达不到应有的粘性，使膏体黏着力下降；速度太慢，巴布剂不易混合均匀。所以搅拌速度要适中，一般搅拌 15 min 中后可以成型的速度比较适中。3.3 各组分添加顺序对成型的影响巴布剂基质组成中，有高分子聚合物亦有无机物、有固体也有液体，其理化性质的不同需要合理的添加顺序，否则，直接影响巴布剂凝胶的状态。本研究是将 ABCD 四相同时混合搅匀，成型，涂布。在预试验时候曾考察过四相加入的先后顺序，若 ABD 相先混合，再加入 C 相，成型较快，不容易涂布；若ACD 先混合，再加入 B

24、 相，则不能成型，可能是加入交联剂后卡波姆的空间结构发生变化，不能与聚丙烯酸钠发生反应；故选择将其四相同时混合。参考文献1 刘林,方永奇,薛中峰,等.-细辛醚巴布剂制备工艺优选J.中国实验方剂学杂志,2012,18(06):42-45. 2 郑杰,颜秋萍,谭伟,等.响应面法优选活血风湿巴布剂基质配方 J.中国实验方剂学杂志,2011,17(23):20-24. 3 朱东芳,杨大凯.消炎镇痛巴布膏剂的制备研究J.中国实验方剂学杂志,2010,16(10):26-29.4 高鹏飞,尹爱武.肉桂油巴布剂的研制及体外经皮渗透性实验 J.中国实验方剂学杂志,2010,16(07):25-28. 5 赵田

25、,周雪琴,等.黄芩苷巴布剂的制备研究J.中草药,2007,38(11):1651-1654.6 李海鹰,杨文智,等摩风巴布剂制备工艺研究J.西北药学杂志,2007,22(04):185.7 王雨,郭伟英葛根芩连巴布剂的制备工艺研究 J辽宁医学院学报，2007,(4):15-17.8 余玉木,杨秀斐,刘尚平,等.散瘀消肿膏的制备及临床应用 J.中国现代应用药学杂志,2006,23(3):260-262.Study on the Matrix Formula of Sansang Sanyu CataplasmYIN Hua(College of Pharmacy, Zhejiang Chines

26、e Medical University,Hangzhou Zhejiang 310053, China)Abstract： Objective To optimize the matrix formula of Sanhuang Sanyu Cataplasm. Methods Taking appearance and viscosity of cataplasm as evaluation indices, mainly through a series of single factor experiment, orthogonal test, validation test to de

27、termine the matrix formula of Sanhuang Sanyu cataplasm. Results The optimized conditions of matrix formula of San Yu Ointment was as follows: NP-700: K-90: glycerol = 0.5 g: 0.4 g: 6 g, adding carbomer-u10NF into concentrate of Radix et Rhizoma Rhei and Radix Scutellariae to be a 0.02 gmL-1 solution

28、, swellwd overnight, as the A phase, add 0.5 g sodium polyacrylate and 0.4 g PVP to 6 g glycerol ,as the B phase, the aluminum chloride and citric acid are added to the water ,as the C phase, concentrate of Cortex Phellodendri is used as the D phase, fully mix above four phases in accordance with the A: B: C: D = 10:3:3:5 ratio o, stir 15min, coat, cover it with anti-sticking layer. Conclusion: The matrix formula of Sanhuang Sanyu Cataplasm is simple and feasible, which is applied to industrial production.Key words: Sanhuang Sanyu Cataplasm; Matrix formula