1、,新型抗凝药物进展,首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所万钧,目前常用的抗凝药物,普通肝素低分子肝素维生素K拮抗剂,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,X,肝素抗凝作用的机理,Xa,AT(抗凝血酶),肝素,EC,肝素作用机理的研究(1976),肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关, 抗Xa活性与肝素分子长度无关,+,+, 5400 道尔顿,AT,AT, 5400道尔顿,IIa因子(凝血酶),Xa因子,Xa因子/AT复合物,IIa因子/AT复合物,Xa因子/AT复合物,:高亲和力的戊糖结构,5,低分子肝素与普通肝素的比较,低分子肝素(注射给药)动物来源抗Xa
2、大于IIa活性皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险不适于CCr18.0Discontinue warfarin and consider hospitalization/reversal of anticoagulation Consider oral vitamin K, 2.55 mg Oral vitamin K, 2.55 mg* Allow 2 days after dosage change for clotting factor equilibration. Repeat prothrombin time 2 days after
3、increasing or decreasing warfarin dosage and use new guide to management (INR = International Normalized Ratio). After increase or decrease of dose for two days, go to new higher (or lower) dosage level (e.g., if 5.0 qd, alternate 5.0/7.5; if alternate 2.5/5.0, increase to 5.0 qd).,华法林剂量调节方案,传统抗凝药物的
4、作用靶点,目前所用抗凝剂的缺点,使用方法:需要注射使用治疗谱窄(narrow therapeutic index)药动学和药效学不可预测需要实验室监测出血的风险 药物之间的相互作用,理想抗凝药物特点,口服有良好的量效关系（疗效可预测）治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小 新型抗凝药物的研发,Xa因子抑制剂,Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点抑制Xa因子可以减少凝血瀑布的放大,组织因子,Xa因子抑制剂,纤维蛋白原,IIa因子(凝血酶),II因子(凝血酶原),Xa,IIa因子抑制剂,Fondaparinus 磺达肝素Idraparinux 依达肝素,Rivaroxaban 利伐沙班
5、Apixaban 阿哌沙班,Xa因子抑制剂,人工合成的戊糖序列磺达肝癸钠 1988年获得专利，商品名 安卓(Arixtra),增加活性的重要位点,AT结合的重要位点,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与AT 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝癸钠的作用机理 与AT 结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,4500 道尔顿,150
6、00 道尔顿,分子量,1728,安卓,LMWH,UFH,不同抗凝药物的分子量分布示意图,磺达肝癸钠临床循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者 ARTEMIS腹部手术 PEGASUSAPOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6, 50 000 例患者,老年内科患者VTE预防的研究（ ARTEMIS）,
7、p=0.029 RRR 46.7 % (95 % CI: 69.3 to 7.7 ),ARTEMIS研究结果,5.6%,10.5%,0,2,4,6,8,10,12,VTE up to Day 15 (%),Placebo 34/323,Fondaparinux 18/321,p=0.029,Fatal PE,0,0/429,5/420,1.5%,Cohen AT et al. BMJ 2006;332;325-329,20,急性PTE治疗研究,磺达肝癸钠使用方法 100kg 10mg,结果,间接 Xa 因子抑制剂,生物素化依达肝素,CASSIOPIA研究Enoxaparin followed
8、by once-weekly idrabiotaparinux versus enoxaparin plus warfarin for patients with acute symptomatic pulmonary embolism: a randomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority trial入组时间：2006.08-2010-01入组病例：3202例,Lancet. 2012. 379(9811): 123-9.,生物素化依达肝素,Idrabiotaparinux用于PTE的治疗,结果：主要终点复发,Idrabiotap
9、arinux用于PTE的治疗,安全性终点出血,Idrabiotaparinux用于PTE的治疗,终止治疗后的有效性,直接 Xa因子抑制剂,FXa in the prothrombinasecomplex,DirectFXa inhibitors,直接Xa 因子抑制剂能够抑制凝血酶原复合物中的 Xa 因子,直接 Xa 抑制剂,抗凝药物的应用,一、抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登 二、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类
10、 1)、成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子;多种氨基葡聚糖苷的混合物 2)、机制： 、与AT-III结合，抑制凝血酶原激酶的形成 、干扰凝血酶原的作用 、干扰凝血酶对因子XIII的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成 、防止血小板的聚集和破坏 、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶 3)、临床注意事项： 、静脉注射后半衰期16小时(平均1.5小时)，与剂量有相关性 、与其他抗凝药物合用可增加出血危险 、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等 、外科及手术使用(用于预防深静脉血栓形成)：术前12小时给药一次，(用量视不同剂型而异)，术后每日
11、一次，连用510日。 、体外循环：普通肝素：375U/kg，体外循环超过1小时者，125U/kg。 、预防性使用肝素后，应避免硬膜外麻醉 、肝素过量，可用1%硫酸鱼精蛋白中和。,凝血因子编辑因子 I， 纤维蛋白原因子 II,凝血酶原因子 III,组织因子因子 IV,钙因子（Ca2+)因子 V,促凝血球蛋白原，易变因子因子 VII,转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子 VIII,抗血友病球蛋白A (AHG A),抗血友病因子A （AHFA),血小板辅助因子 I,血友病因子 VIII 或 A,因子 IX,抗血友病球蛋白B (AHG B)，抗血友病因子B (AHF B)，血友病
12、因子 IX 或 B因子 X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C因子 XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子 XII,HAGEMAN因子， 表面因子因子 XIII,血纤维稳定因子,Rivaroxaban,EINSTEINDVT & Extension: Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous ThromboembolismEINSTEINPE: Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary EmbolismMAGELLANRivaroxaban for T
13、hromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients,34,1) patientswith DVT without symptomatic PE (Einstein-DVT) 2) patients with PE with or without symptomatic DVT (Einstein-PE).After randomization, patients allocated to the rivaroxaban arm will receive rivaroxaban 15 mg twice-daily for a total of 3
14、weeks followed by rivaroxaban 20 mg once-daily. Patients allocated to the comparator arm will receive enoxaparin twice-daily for at least 5 days in combination with VKA (overlap 4 to 5 days) and will continue with VKA only if the INR has been 2 on two consecutive measurements at least 24 hours apart
15、. The Continued Treatment Study 3) patients with confirmed symptomatic DVT or pulmonary embolism who had been treated for 6 or 12 months with a vitamin K antagonist or rivaroxaban were randomly assigned to receive continued treatment with rivaroxaban or placebo (EINSTEINExtension),35,DVT,PE,Ext,PE,P
16、E,PE,PE,MAGELLAN,Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients,50,51,Hokusai-VTE,Edoxaban versus Warfarin for the Treatmentof Symptomatic Venous Thromboembolism依杜沙班（Edoxaban）是 第一三共株式会社开发的一款日服一次并且起效迅速的新型因子Xa抑制剂。,57,Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism,64,AMPLIFY-EXT,Apixaban for Extended Treatment of Venous,71,74,
