1、糖尿病的药物治疗及围手术期处理,一、糖尿病的定义和描述,糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。,二、糖尿病发病机理,糖尿病发病机理：1、胰岛细胞的自身免疫损伤。2、胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。3、胰岛素对靶组织作用的缺陷。胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。,三、ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法,1型糖尿病（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足） 免疫介导性 特发性 2型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）,胰岛
2、素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）胰腺外分泌病变（如囊性纤维化）内分泌疾病（如柯兴氏综合征）药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）,2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病,脂质代谢紊乱,胰岛素分泌异常,大血管病变,向心性肥胖,胰岛素抵抗,微血管并发症,高血压,2型糖尿病胰岛素抵抗 综合征,四、糖尿病诊断标准,HBA1C和糖化血浆蛋白： HBA1C正常值3-6%，反映取血前 4
3、-12周血糖总的水平；糖化血浆蛋白正常1.7-2.8 mmol/L，反映近2-3周血糖总的水平。血浆胰岛素和C 肽测定： C 肽与Ins等分子分泌，且不受外源性 Ins的影响，是反应胰岛细胞功能的准确指标。研究表明随着病程的延长，胰岛细胞功能逐渐下降，血浆真（活性）胰岛素水平逐渐下降，所以胰岛素治疗对 T2 DM病人也为必然的选择。,糖尿病诊断时已经合并多种并发症 (UKPDS),50% 新诊断糖尿病患者已经存在一种或一种以上并发症,视网膜病变: 21%,高血压: 35%,中风或TIA: 1%,足背动脉搏动无法触及: 13%,间歇性跛行: 3%,足部缺血性皮肤改变: 6%,勃起功能障碍: 20
4、%,血浆肌酐 120mol/l: 3%,心肌梗死: 1%,心电图异常: 18%,UKPDS Group. Diabetes Research 1990;13:111.,五、血糖监测时间,1、餐前血糖检测。2、餐后2小时血糖监测：适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。3、睡前血糖监测：适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。 4、夜间血糖监测：适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。 5、出现低血糖症状时应及时监测血糖。,六、血糖控制状态分类,七、糖尿病的治疗,胰岛素分泌不足; 胰岛素抵抗 (54%),胰岛素抵抗; 胰岛素分泌尚可 (28.7%),胰岛素敏感;
5、胰岛素分泌尚可 (1.5%),胰岛素分泌不足; 胰岛素敏感 (15.9%),(n = 195),Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,进展为2型糖尿病人群的代谢特征分析,1、2型糖尿病,2型糖尿病治疗路径图,中国2型糖尿病防治指南（2010）,2、联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制,Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.,肠道吸收增加,肌肉,胰腺,脂肪组织,肝脏,肠道,HYPERGLYCEMIA,周围组织
6、吸收葡萄糖下降,葡萄糖生成增加,胰岛素分泌不足,磺脲类格列奈类胰岛素,双胍类噻唑烷二酮类, 糖苷酶抑制剂,双胍类噻唑烷二酮类,（一）口服降糖药,1、口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c7.0%）,2、口 服 降 糖 药 分 类,（1）按化学结构分类：磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲。第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。第三代：格列美脲。双胍类：二甲双胍。 - 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖。噻唑烷
7、二酮类：罗格列酮、吡咯列酮。非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈。胰高糖素样多肽（GLP-1）。 DPP-抑制剂。,（2）按作用机制分类促胰岛素分泌剂磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈增加胰岛素敏感性 双胍类：格华止、二甲双胍 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖,口服降血糖作用机理,磺脲类药物种类,1、二甲双胍增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；单独应用
8、不引起低血糖。,2、磺脲类药物 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%不良反应使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者建议选择每日一次服用的药物,（1）磺脲类分类第一代磺脲类 甲磺丁脲(Tolbutamide, D860) 氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,
9、克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride,亚莫利),（2）磺脲类降糖药治疗效果大多数2型糖尿病患者开始应用时有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降12随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差)每年约10患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平,（3）磺脲类口服降糖药评价临床应用已经过近半个世纪的考验，目前仍为应用最多的治疗2型糖尿病药物SU主要作用为促进细胞分泌胰岛素，此外尚可增加胰岛素敏感性 降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作
10、用显著，原发无效者甚少 疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲类,（4）SU刺激胰岛素分泌的利弊早期2型糖尿病人血浆胰岛素水平相对不足，使用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利。新剂型控释格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻。,（5）SU长期应用的效果单独用药：按UKPDS (氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最显著(血糖下降、胰岛素水平增高)，以后 逐年减弱，平均于第6年回复到治疗前水平。联合用药：合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降。合用罗格列酮、阿卡波糖可进一步降低血糖。,（6）磺脲类继发性失效的原因
11、(1)糖尿病治疗上的原因。病人未遵医嘱按时按量服药。饮食控制放松，进食量增多。体育锻炼减少。磺脲药剂量不足。,磺脲类继发性失效的原因(2)病人出现如下夹杂情况：同时发生其他疾病。发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑) 病人使用了可加重糖尿病的药物。抑制胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平。,磺脲类继发性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；糖尿病本身的发展：细胞分泌胰岛素缺陷加重，胰岛素抵抗加重。,（7）磺脲类安全性及副作用的处理磺脲类主要副作用为低血糖。有关诱发因素如下：进餐延迟。体力活动
12、加剧，尤其二者兼有。药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖。低血糖一般不严重，进食大多可缓解。年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡。,磺脲类副作用的处理：仔细了解、检查有无下列情况存在：病人未遵医嘱，SU用量不够。病人出现夹杂情况。对上述情况加以纠正、处理。如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月，以后再用磺脲类有可能奏效。如系糖尿病病情发展所致。加用二甲双胍或阿卡波糖合用。SU、二甲双胍、阿卡波糖合用。睡前注射小剂量中效INS(NPH)或长效INS。改用每日注射2次预混胰岛素(30/70)。,某些药物可增加低血糖的发生：阿斯匹林、降血脂药
13、贝特类促使与白蛋白结合的SU分离出来。治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇抑制SU由尿中排泄。酒精、H2阻滞剂、抗凝药延缓SU的代谢。阿司匹林本身具致低血糖作用。肾上腺阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低血糖时，机体的升血糖反应。,3、格列本脲(Glibenclamide,优降糖)为第二代磺脲中第一个品种；全球及我国广泛应用、价廉；吸收较慢，半衰期较长，属长效SU；降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳；从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整；每日以15mg为限，分早晚二次服；对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖；可有胃肠道反应；国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中药,4、格列齐特(Gli
14、clazide,达美康)为中效磺脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；可促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起严重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用较明显；有报道可延缓视网膜病变的发展。,格列齐特缓释片作用特点：通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素降低血糖水平，显著增加餐后胰岛素和C-肽分泌水平。恢复糖尿病患者对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径，明显减少微血栓的形成。 部分抑制血小板凝聚和粘连，并减少血小板活性标记物(血栓球蛋白，血栓烷B2)。通过增加t-PA活性，对血管内皮纤溶活性发挥作用； 达美
15、康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。,格列齐特（达美康）缓释片用药方法：口服,仅用于成年人。格列齐特80mg/片，每日剂量为1至4片，即每日仅服1次，剂量可逐次增至每日60，90或120mg。每次增量间隔至少1个月。最大建议剂量不得超过每日120mg。用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg：格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。用格列齐特缓释片代替其他口服降血糖药物，必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30mg为较好。然后如前述按照每位患者之血糖情况进行调整。,5、格列吡嗪(Glipizide,美吡哒)短效；吸
16、收迅速、完全；为SU中速效、短效制剂；降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；可促进餐后胰岛素的快速释放；常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁)为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；每餐后可有血胰岛素峰值出现；可增加胰岛素的敏感性；对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。,6、格列喹酮(Gliquidone,糖适平)迅速吸收而近于完全地吸收；口服后23小时出现血药峰值；属短效磺脲类；主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出；少量(约5)由肾脏排泄；
17、对肾功能较差者可应用；常用量每日3090mg，分23次服用。,第三代磺脲类（Glimepiride,亚莫利）：与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快。同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌。通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗。血浆半衰期9小时，每日用药一次即可临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善。仅有轻度低血糖反应。,3、噻唑烷二酮类药物,主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病罗格列酮 4-8 m
18、g/d 每日一次，早餐前服 吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服不良反应:体重增加、水肿、贫血增加心衰风险单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项：监测肝功能,（三）噻唑烷二酮类药物,主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性；降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病。,罗格列酮 4-8 mg/d 每日一次，早餐前服。 吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服。不良反应:体重增加、水肿、贫血增加心衰风险单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或
19、促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项：监测肝功能。,4、- 糖苷酶抑制剂,主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖作用机制：抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8% 阿卡波糖 75-300 mg/d 每日三次，进餐时服 伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d 每日三次，进餐时服其他作用：防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险不良反应:胃肠道反应,（四）- 糖苷酶抑制剂,主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖。作用机制：抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血
20、糖，进而改善空腹血糖。适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%。其他作用：防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病。可能降低IGT者发生心血管疾病的风险。,阿卡波糖： 75-300 mg/d 每日三次，进餐时服。 伏格列波糖： 0.6-1.2 mg/d 每日三次，进餐时服。不良反应:胃肠道反应,5、格列奈类药物,主要药物：瑞格列奈、那格列奈作用机制及特点：刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%瑞格列奈 0.5-4 mg/d 每日三次， 餐前15分钟服 那格列奈 60-360mg/d 每日三次，
21、 餐前15分钟服2型糖尿病，轻中度肾功能不全仍可使用，不适于与磺脲类药物合用不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻,（五）格列奈类药物,作用机制及特点：刺激胰岛素的早期分泌。吸收快、起效快和作用时间短。降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%。2型糖尿病，轻中度肾功能不全仍可使用，不适于与磺脲类药物合用。不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻。,瑞格列奈：0.5-4 mg/d，每日三次，餐前15分钟服。那格列奈： 60-360mg/d ，每日三次，餐前15分钟服。,（六）二肽基肽酶（Dpp-IV）抑制剂 -西格列汀 (Dipeptidyl pepti
22、dase-4 inhibitors)：,DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV 而减少GLP-1 （glucagon-like peptide -1 ）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。肾功能不全的患者使用时应注意减少药量。,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:82
23、4830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,西格列汀(捷诺维)24小时抑制DPP-4酶延长内源性GLP-1活性,降血糖,活性GLP-1 和GIP,DPP-抑制剂的联用问题：西格列汀与二甲双胍联合: 进一步显著降低Hb
24、A1c，降糖同时改善胃肠道耐受性。磺脲类加用西格列汀: 显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。胰岛素加用西格列汀：进一步显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。吡咯列酮加用西格列汀: 显著降低HbA1c，降低水肿发生率。良好的疗效和安全性。,DPP-抑制剂的联用问题,西格列汀与二甲双胍联合: 进一步显著降低HbA1c，降糖同时改善胃肠道耐受性。磺脲类加用西格列汀: 显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。胰岛素加用西格列汀：进一步显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。吡咯列酮加用西格列汀: 显著降低HbA1c，降低水肿发生率。良好的疗效和安全性。,7、GLP-1受体激动剂-艾塞那肽,通过激动GLP
25、-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。国内上市的为艾塞那肽,需皮下注射。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。 常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。,（七）GLP-1受体激动剂-艾塞那肽,通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-
26、1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。国内上市的为艾塞那肽,需皮下注射。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。,可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。 常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。,口服降糖药物的应用与血糖浓度：血糖15-16.7mmol/L时，采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用口服降糖药；血糖14mmol
27、/L时，应用口服降糖药。,口服降糖药物的使用原则：个体化原则。 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径。 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药情况选择。, 剂量从小到大(一般情况)逐渐增加到合理剂量。 一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不要合用。 一旦选用适合，不要随意更换。 不要随意停药。,肥胖患者：可选用双胍类及-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类。非肥胖患者：可首选促胰岛素分泌的药物。对于65岁以上的老年人，在使用半衰期长的口服降糖药时，应注意低血糖的发生。,胰岛素治疗,1、胰岛素分
28、泌和代谢,基础分泌：24 单位/天。餐后分泌：2426 单位/天。低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌。内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢。门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍。半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟。C肽 :5%在肝脏代谢。C肽半寿期:11.1 分钟。 C肽外周血浓度是胰岛素的5倍。,2、正常人的胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N
29、. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),1型糖尿病患者,基础胰岛素,3、生理性的胰岛素分泌模式与血糖的关系,血清胰岛素 (mU/L),小时,进餐,进餐,进餐,进餐时胰岛素,血糖水平,25010070,血浆葡萄糖 (mg/dL),基础和餐时胰岛素的概念,基础胰岛素：维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围。水平几乎保持不变。全天所需总量的50%。 餐时胰岛素：控制餐后高血糖。1小时出现胰岛素尖锐峰值。 每餐剂量占全天总量的10% to 20%。胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素。,6-20,4、胰岛素治疗内涵,胰岛素治疗是控制高血糖的重要
30、手段。胰岛素治疗的患者需加强教育：坚持生活方式干预；自我血糖监测；低血糖危险因素、症状和自救措施；理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式-餐时胰岛素+基础胰岛素。,5、胰岛素治疗适应证（1） 1型糖尿病。 2型糖尿病。口服药无效者。急性并发症或严重慢性并发症。应激情况(感染,外伤,手术等)。严重疾病 (如结核病)。肝肾功能衰竭。 妊娠糖尿病。 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）。,胰岛素治疗的适应证（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者（FPG7.8mmol/L，HbA1c7.0%）。口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗
31、。对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗。,6、胰岛素疗法方法分类,（1）联合疗法：（2）常规治疗：（3）胰岛素的强化治疗：（4）胰岛素基础治疗：,9、药用胰岛素种类,（1）动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素（2）人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 预混人胰岛素（3）胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物,超短效速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素: Actrapid中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH长效胰岛素锌悬浊液: PZI长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargin,10、胰岛素按作
32、用时间分类,胰岛素联合疗法,方法：在原用量口服降糖药的基础上，加睡前注射一次中效胰岛素。胰岛素联合疗法优点：简化胰岛素治疗方案。改善血糖控制水平。提高患者对治疗的接受程度和依从性。方便治疗。降低外源性胰岛素剂量。减少体重增加的幅度。,OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用,磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放。二甲双胍：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出。噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取。-糖苷酶抑制剂 ：延缓餐后葡萄糖的吸收。,胰岛素常规治疗,中效或长效胰岛素于早或晚餐前皮下注
33、射一次。因多数患者餐后血糖控制不满意，现已很少采用此方法。早、晚餐前各注射一次混合胰岛素。,胰岛素的强化治疗,胰岛素的强化治疗,胰岛素的强化治疗：三餐前短效加睡前中效胰岛素皮下注射。3短1中。早、午餐前短效和晚餐前短效加长效胰岛素注射。3短1长。,胰岛素基础治疗,11、胰岛素类似物目前短效胰岛素治疗的问题：皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,12、胰岛素类似物,目前短效胰岛素治疗的问题：皮下注射起效时间慢。作用时间长。早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高。餐前30分钟注射
34、胰岛素依从性差。临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物。,13、人胰岛素制剂的不足之处,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,时间（小时）,生理性胰岛素分泌曲线,短效人胰岛素作用曲线,13、速效胰岛素类似物,目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢。胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换。替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短。,基因合成的人胰岛素类似物,门冬胰岛素（诺和锐）
35、,赖脯胰岛素（速秀霖，优泌乐）,甘精胰岛素（长秀霖，来得时）,速效胰岛素,长效胰岛素,地特胰岛素（诺和平）,14、速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式，可餐前或餐后立即注射在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,14、速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果。低血糖发生较少。更灵活的生活方式，可餐前或餐后立即注射。在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效。,15、诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:,16、预混速效胰岛素类似物,将速效胰岛素类似物与精蛋
36、白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐后胰岛素和基础胰岛素。保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖。提供平稳的基础胰岛素补充。,17、预混速效胰岛素类似物诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素。作为30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险。适合于大多数2型糖尿病患者。,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺 和 锐 30,精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,诺和锐 30,18、目前中效人胰岛素的不足,以
37、结晶态存在，注射前需要混匀。皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定。有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖。理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰长效胰岛素类似物。,19、长效胰岛素类似物-Detemir,Detemir可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。上述Detemir -白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。,地特胰岛素1天1次注射与甘精胰岛素具有相似全天血糖谱,胰岛素注射,甘精胰岛素,诺和平,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes, Obesity and
38、 Metabolism, 11, 2009, 6971,平均剂量：地特胰岛素，26.3U/天；甘精胰岛素，26.6U/天,随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱,一天一次的地特胰岛素注射:在相似剂量下与甘精胰岛素达到相似血糖控制变异性更低，有效降糖的同时显著减少低血糖显著减少患者体重增加与IGF-1 受体亲和力低，分子安全性高,地特胰岛素具有合理解决胰岛素治疗障碍的优势,地特胰岛素具有合理解决胰岛素治疗障碍的优势,一天一次的地特胰岛素注射:在相似剂量下与甘精胰岛素达到相似血糖控制。变异性更低，有效降糖的同时显著减少低血糖。显著减少患者体重增加。与IGF-1 受体亲和力
39、低，分子安全性高。,20、长效胰岛素类似物甘精胰岛素,甘精胰岛素能够将空腹血糖降得更低，保持更稳定的餐前血糖水平，为控制好餐后血糖提供了良好的前提。甘精胰岛素每日一次皮下注射，对于稳定全天血糖和减少夜间低血糖发生的作。用优于 NPH。甘精胰岛素是一种理想的基础胰岛素制剂。,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,甘精胰岛素提供24小时无峰值的基础胰岛素,30,0,1,2,3,
40、4,5,6,0,20,10,甘精胰岛素(n=20),NPH胰岛素(n=20),新诊断的T2DM患者：根据治疗前所测空腹血糖毫摩尔值1:1换算（如FBG=15mmol/L，则长秀霖用15U）,以前的治疗方案：30R，2次/天：早24U、晚26U替换为长秀霖后：1次/天， 24.528U计算方法：（24U+26U）70% 7080 24.5U28U,预混全天用量,预混中NPH全天用量,NPH一天两次，取全天量70 % 80%,基础胰岛素治疗剂量换算示例,基础胰岛素剂量调整方案,*当出现低血糖症状或血糖4.0mmol/L 时，需酌情减少剂量,多种治疗方案确保临床安全达标,长秀霖（甘精胰岛素）单药方案
41、一针一药方案长秀霖（甘精胰岛素）联合 赖脯胰岛素,FPG5.5mmol/LHbA1c7%,基础胰岛素治疗能有效降低空腹血糖水平。长效人胰岛素类似物能较好模拟生理性基础胰岛素分泌模式，是较理想的基础胰岛素。没有确凿循证医学证据显示在血糖控制、细胞保护和大血管保护等方面,磺脲类和胰岛素增敏剂比基础胰岛素更优越。因新的长效胰岛素类似物甘精胰岛素较中效胰岛素NPH导致低血糖的副作用明显减少,在许多糖尿病患者中,在没有明显低血糖发生的前提下可以使空腹血糖实现正常化,胰岛素的强大降糖作用就可以得到更好发挥。疗的评价是“最有效”。,基础胰岛素治疗评价,基础胰岛素治疗评价,基础胰岛素治疗能有效降低空腹血糖水平
42、。长效人胰岛素类似物能较好模拟生理性基础胰岛素分泌模式，是较理想的基础胰岛素。没有确凿循证医学证据显示在血糖控制、细胞保护和大血管保护等方面,磺脲类和胰岛素增敏剂比基础胰岛素更优越。因新的长效胰岛素类似物-甘精胰岛素较中效胰岛素NPH导致低血糖的副作用明显减少,在许多糖尿病患者中,在没有明显低血糖发生的前提下可以使空腹血糖实现正常化,胰岛素的强大降糖作用就可以得到更好发挥。疗的评价是“最有效”。,2006年ADA/EASD关于2型糖尿病治疗流程的共识,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29:19631972Nathan DM, et al. Diabe
43、tologia 2006; 49:17111721,2009 ADA & EASD 糖尿病管理共识,21、胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应。水肿（4-6周）。眼屈光不正。2型肥胖病人体重增加。皮下脂肪萎缩或肥大。过敏。胰岛素耐药。,注射部位- 皮下,腹部- 吸收最快。上臂。大腿。臀部- 吸收最慢。*注意经常更换注射部位。,2型糖尿病胰岛素治疗新观念,胰岛素治疗不再被认为是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段，而是为了达到血糖控制目标而宜早期应用的治疗方法。短期胰岛素强化治疗具有快速稳定控制血糖和显著改善胰岛 细胞功能的作用。,胰岛素的起始治疗（2010年指南）,1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛
44、素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗。2型糖尿病患者在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。口服降糖药可以保留。仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。,常用胰岛素起始治疗方法,每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物。长效胰岛素（类似物）+1次短效胰岛素（类似物） （最大一餐前）。长效胰岛素（类似物）+2次短效胰岛素（类似物） （早餐及晚餐前）。 每日一次预混胰岛素（类似物） （最大一餐前）。每日二次预混胰岛素（类似物） （早餐及晚餐前）。,ACE/AAC
45、E Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007. AACE Clinical Practice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007,胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效或长效胰岛素。是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药。使用方法：继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射。起始剂量约为0.2 单位/公斤体重。根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹
46、血糖达标。如白天血糖不达标，可改为每天多次注射。,（中国T2DM 2010年指南）,(5.6mmol/L),预混胰岛素的使用,使用对象：在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗,但胰岛素促泌剂应停用1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素使用方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,（中国T2DM 2010年指南）,如何使用预混胰岛素？早餐前2/3日剂量左右，30R多用： 70 NPH覆盖白天晚餐前1/3日剂量左右 30R或 50R(注意NPH量) R : 以餐后血糖高低调整 NPH ：以空腹和下餐前血糖调整每日2次预混胰岛素注射往往对午餐后的血糖控制欠佳，可在午餐时服用二甲双胍或糖苷酶抑制剂。,
