1、,基本用药在感染性疾病中的应用,第一篇以PK/PD理念优化抗菌治疗策略,临床如何用好抗生素？,正确的经验性治疗正确的对待患者群体正确的分析病原学正确的把握药物特性、剂量和疗程正确的考虑单用还是联合,以PK/PD 理念优化抗菌治疗方案,内容,抗菌药物PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对,与抗生素疗效相关的药代动力学参数有-血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积（AUC）-血浆中药物的峰浓度（Cmax）-药物的半衰期（T1/2）-药物表现分布容积（药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值）,血药浓度mg/l,与抗生素疗效相关的药效学
2、参数有 +MIC：MIC50、 MIC90 +亚MIC防耐药突变选择窗（）杀菌效应作用的时间（包括PAE）病原菌的清除率,血药浓度致病菌4-5 倍 MIC时，杀菌效果基本饱和。抗菌作用与药物在体内浓度超过药物对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关。fTMIC,时间依赖抗菌药物,浓度依赖抗菌药物,血药峰浓度越高，清除致病菌作用越强。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax/MIC，AUC/MIC,0,Time (hours),时间依赖性,抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数,AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度,浓度依赖性,浓度,浓度依赖性,浓度-时间依赖性,抗菌药物按PK/PD分类,A
3、mbrose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86,不同抗菌药物预期疗效的靶值,不同抗菌药物预期疗效的靶值,Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53,a.肠杆菌科细菌腹腔感染; b. CAP,Intern J.of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294301,内容,抗菌药PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对,浓度依赖性抗菌药物： 在安全剂量范围内，可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。时间依赖性抗
4、菌药物：延长%TMIC方法：延长输注时间提高给药频率增加给药剂量,time,Effect,PK/PD,不同PK/PD特点药物提高药效的方法,增加每次日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,延长点滴时间或持续给药对%TMIC的影响,-内酰胺类抗菌药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高；但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。,增加每次给药量对%TMIC的影响,JohnS hopkins 感染性疾病诊断与治疗,抗生素常规剂量和给药间隔,严重和耐药菌感染抗生素剂量和给药间隔,内容,抗菌药PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染
5、抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对,危重症患者个体化剂量面临着两大挑战,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.,抗生素,1. 危重症疾病,2. 细菌,影响抗生素PK特征,敏感率降低，影响抗生素PD特征,药物的PK特点受以下因素影响药物的表观分布容积（Vd）药物的血浆蛋白结合率药物清除率（肝肾功能）,挑战1: 危重症疾病对抗生素药动学的影响,Vd：药物体内分布近似容积Vd=Dose(mg)/Concs.(mg/L)相同Dose, Vd ，Concs,表观分布容积（Vd）,决定初始剂量（负荷剂量）,
6、血浆,组织,组织,血浆,Vd MIC),(N=361),DALI 研究 = 即ICU患者中的抗生素水平定义研究,DALI研究启示: 危重症患者中抗生素剂量策略,危重症患者感染特点：与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变危重病患者更易发生耐药菌感染标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者预后可能是必要的,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. Roberts JA,
7、 et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.,挑战2：细菌对抗生素的敏感率降低,ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株,ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,除多粘菌素、阿米卡星外，ICU和非ICU来源的铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的敏感率低于80%,ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),ICU和非ICU来源的鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均低于80%,李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3
8、):260-277.,挑战2：细菌对抗生素的敏感率降低,ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株；MIC增加导致抗生素达到其PK/PD阈值的暴露量也增加常规敏感、中介和耐药的判断方式，可能不适用于危重症患者重症患者抗菌药物PK特点改变，可能敏感折点接近于中介或耐药即使折点落在敏感范围，也仍有可能未达到在危重症患者中的PK/PD目标使用标准剂量方案可能会增加剂量不足的发生概率,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.,TMIC（1,2,4,8,16,32,64）的目标达成率100%-0%,个体化治疗
9、,MIC血药浓度计算AUC/MIC, Cmax /MIC, TMIC达到PK/PD标准参考文献,小结,与普通患者相比，部分抗生素在危重症患者的药动学有明显改变，标准抗生素剂量方案用于危重症患者不太可能达到最佳PK/PD目标，进而极有可能增加了临床治疗失败和/或耐药的风险需采用个体化方案优化危重症患者中抗生素剂量，即基于细菌MIC，和PK/PD目标，制定相应的抗生素剂量方案，以提高治疗成功率,耐药革兰阴性菌感染的联合抗菌治疗,多重耐药（MDR)现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐,主要内容,WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！,2014年4月，世卫组织（WHO）发布了
10、史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告报告显示：抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落Nature关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世纪发生” Keiji Fukuda在报告前言中写道,World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,耐药菌的挑战已经成为公共卫生的热点,在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷
11、伯菌发生率高达68%,41,23,000 死亡/年 1架巨型喷气式飞机坠机/周,在美国，每年有：,世界其他地区的评估数据与此类似,3个威胁级别18种耐药菌,2005-2014年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%）,2005-2014年CHINET耐药监测不动杆菌属碳青霉烯类耐药率（%）,year,%耐药率,2005-2014年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）,46,碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌,CRE=carbapenam-resistant enterobacteriacaeCPE=carbapenamase-producing enterobact
12、eriacaeCRE XDR,CHINET 20052014 CRE的比例逐年上升,中国感染与化疗杂志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *。,非发酵菌多数药物敏感率低于60%，提示需要联合用药*,百分比,*2013年卫生部监测网血培养结果(155940),多重耐药（MDR)现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐,主要内容,重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析,研究共纳入62项研究，其中包括：13项随机对照研究34项回顾性队列研究15项前瞻性观察性研究,
13、Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 38:000000,对重症感染及休克患者，联合治疗可明显降低患者死亡率,结论：对高风险及危及生命的感染，联合治疗更好,Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 38:000000,单药vs联合治疗MDR、EDR和PDR不动杆菌感染的系统性回顾分析,Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9,对KPC感染，联合治疗的死亡率显著低于单药治疗,Daikos GL,et
14、 al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,P = 0.018,随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者,Kaplan -Meier生存评估模型显示，随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者,累积生存率,确诊为BSI后的时间(天),P=0.003,Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,多重耐药（MDR)现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐,主要内容,联合用
15、药的适应证,病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。需长疗程治疗，如某些侵袭性真菌病，结核和非结核分枝杆菌。毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。,2015版抗菌药物临床应用指导原则,抗菌药物联合应用的结果,联合用药之优劣,优势增加初始恰当治疗的概率获得协同作用预防耐药性的产生劣势费用不良反应DDD,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则-以联合治疗为主,联合用药时抗菌药物应具备的条件,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
16、：111-114,4,抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要,1,2,3,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者,体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，所选药物最好具备下列条件：,KPC感染的治疗策略,Rafailidis PI,et al. Curr Opin Infect Dis.2014 Dec;27(6):479-83,联合治疗似乎优于单药治疗碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)的MIC 8mg/L时，含有碳青霉烯
17、类的联合治疗方案似乎优于不含碳青霉素类的联合治疗方案对碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)的MIC 8mg/L时，含有粘菌素、高剂量替加环素、磷霉素和氨基糖苷类的联合治疗方案似乎具有治疗优势,KPC感染联合方案推荐,1.Lee GC,et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012 Dec 13;11:32.2. Qureshi ZA,et al. Antimicrob Agents Chemother.2012 Apr;56(4):2108-13.,MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐,碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素碳青霉烯类+利福平+
18、多黏菌素或妥布霉素等,碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多黏菌素、替加环素等舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等多黏菌素E联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素替加环素联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,两药联合用,三药联合,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志.2012;92(2):76-86.,XDR鲍曼不动杆菌感染VAP：碳青霉烯类联合替加环素治疗显著提高患者30天生存率,一项前瞻性研究，比较亚胺培南联合替加环素(TIC)
19、与亚胺培南联合舒巴坦(SIC)治疗XDR-AB引起的VAP疗效。成人VAP患者接受亚胺培南/西司他丁500mg q6h联合舒巴坦1.5-2.0g q6h治疗，此方案治疗3天无效者纳入SIC组(n=56)，给予亚胺培南/西司他丁（根据患者肌酐清除率调整每日剂量）延长输注时间至3小时，并联合标准剂量的替加环素，疗程至少10天。主要研究终点：30天住院生存率，死亡危险因素等。,Jean SS,et al. J Microbiol Immunol Infect.2015 Aug 14. pii: S1684-1182(15)00819-1.,MDR铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐,抗假单胞菌头孢菌素 或碳
20、青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂抗假单胞菌氟喹诺酮类 或氨基糖苷类,1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci 2011;24(1):522.Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,XDR-GNB感染的抗菌药物选择,多粘菌素类舒巴坦及含舒巴坦的合剂碳青霉烯类四环素类抗菌药物替加环素氨基糖苷类磷霉素,多粘菌素联合碳青霉烯类可避免耐药性出现,Thiola等建议使用多粘菌素和亚胺培南联合治疗，认为这样可以避免单一治疗出现的耐药性,Thiolas A,et al. Antimicrob Agents Chem
21、other.2005 Apr;49(4):1354-8.,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗XDRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g （头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林/舒巴坦敏感率低
22、于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。,碳青霉烯类,近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常碳青霉烯类不单用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部
23、分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。,70,对于CRE，碳青霉烯 1mg/LMIC4mg/L时可采用联合治疗方案,可通过下列方式：碳青霉烯类高剂量、延长输注方案建议与另一种活性化合物联合使用,Daikos 17:1135.,当1mg/LMIC4mg/L时,71,耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 当MIC8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达75%,Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682.,15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果,碳青霉烯类药物MIC(ug/ml),患者例数,治疗成功患者例数,治疗失败患者例数,治疗失败率(%),
24、总数,小计,b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52.,对于CRE，碳青霉烯 MIC8mg/L时失败率高，不推荐联合,不同碳青霉烯类联合方案治疗KPC感染的预后: 三联的死亡率较低,Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,四环素类抗菌药物,米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2012年CHINET监测耐药率为42；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为4%。米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药之一。美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动
25、杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染。,替加环素为基础的联合治疗MIC明显降低,J Int Med Res.2013 Dec;41(6):1830-7,头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗,头孢哌酮舒巴坦联合替加环素可以降低ICU内肺部感染PR-AB患者的炎症反应，提高脱机成功率和生存率,马明远等，中国中西医结合急救杂志，2013 20（6）：349-52,A 组：头孢哌酮舒巴坦 B 组：头孢哌酮舒巴坦联合阿米卡星C 组：头孢哌酮舒巴坦联合替加环素,氨基糖苷类,有研究提示氨基糖苷类治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合治疗XDR-GNB感染。氨基糖苷类主要以原型从肾脏排出，尿液中浓度高，适用于尿路感染的治疗。国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg，对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8g 每天一次给药。用药期间应监测肾功能及尿常规。,磷霉素,产KPC肺炎克雷伯菌对磷霉素的敏感率90%磷霉素可与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类联合治疗XDR-GNB感染给药剂量为8g q8h或6g q6h静脉滴注临床资料尚有限,谢 谢！,
