1、高尿酸血症与心脑血管事件,尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验,前言,1951年Gertler等首次提出尿酸与CHD间可能存在相互作用近年，高尿酸血症与心脑血管病之间的关系又成为新热点大多研究支持高尿酸血症作为心脑血管病的独立危险因素,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径一是内源性的，由核蛋白分解代谢产生，约占总量80%。二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代谢产生。尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄,人体尿酸来源,外源性20%，来自富含嘌呤或核酸蛋白食物内源性80%，核蛋白分解代谢产生高尿酸血症发生主要为
2、内源性,高尿酸血症,定义： 男性：390mol/L 女性：310mol/L 高尿酸血症为MS家族新成员影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利尿剂,高血压者血UA升高机制,GFR,重吸收,肾小管排泌,尿酸排泄,Lactate ketosis,容量（利尿剂）,次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,Lactate ketosis,尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验,Risk Factors in Cardiovascular DiseaseWHO / ISH Guidelines 1999,AgeGenderPre-existi
3、ng CVDSmokingLipids / LipoproteinsObesityPhysical ActivitySocio-economic StatusEthnicityGeographic Region,SBPPulse PressureFibrinogenHomocysteine LevelLDL Particle SizeApolipoproteinsPlasma Renin ActivityGeneticsUric Acid,高尿酸血症的流行病学,种族和地区发病的差异，我国成年人血尿酸低于欧美日水平，但此后的调查有增高倾势。25-30%的高血压病人伴高尿酸血症。,高尿酸血症的常见
4、相关因素,肥胖高TG血症老年种族IGT（IR）酒精,利尿剂铅中毒环孢霉素子痫肾衰,高尿酸血症发生心脑血管及肾脏损伤的可能机理,交感兴奋,高胰岛素血症,肾脏对Na+尿酸处理异常,血压肾血流尿酸排泄,早期高血压性肾小球硬化,肾小管萎缩扩张慢性肾间质损伤尿酸盐沉积, 嘌呤氧化 氧自由基 LDL氧化 血小板凝集 AT1受体激活,慢性肾功能不全,高血压性血管损伤,心脑血管并发症,原发性高血压,血尿酸水平,高尿酸致病的可能机制,通过激活RAS和NOS表达下调，引起高血 压、肾脏损害和纤维化促炎症细胞因子产生；在粥样硬化斑块内 形成结晶、后者又促发局部炎症和斑块聚 集；参与AS 发生促进LDL氧化激活血小板
5、，促进血栓形成,高尿酸血症与高血压（1）,10年随访高血压危险性增加10倍。Olivetti心脏研究：尿酸每增加1mg/dl、 发生高血压危险增加23%，基础尿酸水平 是高血压发病最强独立预测危险因素。,Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup研究：高血压发病随基础尿酸增加而升高，第五分位组（7mg/dl）较第一分位组（4mg/dl）发生高血压危险增加2.19 倍。,高尿酸血症与高血压（2）,Nhanes I： 随访13.5年，每增加1mg/dl，心血 管死亡增加1.48，其危险性相当于 胆固醇升高40-60mg/dl。Nhanes ：高尿酸血症的
6、HT者发生心脑事件 危险性显著升高，尿酸水平 6mg /dl是冠心病独立危险因素。Chicago：高尿酸血症与多种心血管病高死亡 率相关。,高尿酸血症与其他心脑血管事件,高尿酸血症与其他心脑血管事件,SHEP：尿酸是老年ISH心血管事件的独立危险因素利尿剂的治疗导致的血尿酸上升降低了降压 治疗的益处,高尿酸血症与其他心脑血管事件- 与冠心病的关系（1）,研究对象：1017CAD（经造影证实）随访：平均2.2年结果：血尿酸升高是冠心病死亡率的 独立危险因素,Bickee等,高尿酸血症与其他心脑血管事件- 与2型DM脑卒中的关系(1),对象：1017例（M 551，F 466）2型DM病 人，45
7、64岁随访：7年主要事件：31例致命性脑卒中；114例（M 55，F 59）发生致命或非致命脑 卒中结论：高尿酸血症是2型DM病人脑卒中强预测 因子，其预测效应独立于其它危险因素,Joshua等提出血尿酸水平可作为判 断心衰预后的预测指标。最近研究表明它还是肾脏疾病进展 的独立危险因素。,高尿酸血症与其他心脑血管事件,尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验,危险因素综合评估重要性,降压相对获益（事件减少百分比）在不 同临床试验大致相同绝对获益（预防并发症例数）差别相当 大，可能与未纠正同存的危险因素有关。纠正同存的危险因素包括高尿酸血症
8、有助于 进一步降低心血管并发症，降低死亡率。,如何降低高血尿酸水平,非药物治疗药物治疗尿酸合成抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇，0.2 bid促尿酸排泄丙磺舒 0.25-0.5 bid-tid ARB-氯沙坦贝特类：力平脂蛋白结合率达99%，使血UA与血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加其他： ACEI,滤过,重吸收,尿酸分泌水平,尿酸重吸收水平,5040,4010,Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:475-82,净效应增加尿酸的排泄,尿酸的肾脏处理及氯沙坦的作用机制,Los,Los,氯沙坦降尿酸机制,以一价阴离子形式存在，填充UAT所需 的电荷与
9、尿酸竞争UAT，抑制了尿酸的 重吸收，而其它的ARB以二价形式存在。,尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验,科素亚治疗国人原发性高血压伴高尿酸血症研究,UA研究协作组中国医学科学院 阜外心血管病医院,研究背景,高尿酸血症与高血压是原发性高血压常见的代谢紊乱现象，在无并发症的原发性高血压病人中高尿酸血症患病率约为25%-30%在无症状的高尿酸血症患者10年随访中，发生高血压的危险性较对照组增加10倍,Olivetti心脏研究： 血清尿酸水平每增加1mg/dl，发生高血 压的危险增加23，基础血尿酸水平是高血 压发病的最强的独立预报因子K
10、aiser Permanent Multiphasic Health Checkup 研究： 高血压发病随基础尿酸水平增加而升 高，第五分位组（7mg/dl）较第一分位组 （4mg/dl）发生高血压的危险增加2.19倍,目前状况高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危 险因子常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸 代谢具有有益的作用 氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严 格的临床试验验证其对血尿酸水平的影响,研究目的,观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者血尿酸水平的影响 比较氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者的降压疗效观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸
11、血症的轻、中度原发性高血压患者血脂和血糖水平的影响,研究设计,随机、双盲双模拟、平行对照试验试验分四个阶段： 筛选期1周 单盲安慰剂洗脱期2周 治疗期4周 剂量调整期4周,入选标准,1-2级原发性高血压患者（1999WHO标准） SBP140-159和/或DBP90-109 mmHg 男女不限，年龄18岁高尿酸血症 男性：SUA406mol/l；女性310mol/l签署知情同意书,排除标准,继发性高血压近期痛风发作者及近2年内曾患肾结石的患者近3月内有充血性心力衰竭、脑卒中、TIA、不稳定心绞痛或心肌梗死病史房颤、心动过缓（HR11mmol/l）研究者认为不适合者,-2W,0,4W,8W,Lo
12、s 50mg/d,Irb 150mg/d,Los 100mg/d,Irb 300mg / d,if BP not well controlled (SiDBP 90mmHg or SiSBP 140mmHg ),placebo,-3W,screening,试验流程图,Los:氯沙坦；Irb:伊贝沙坦,Randomize,观察项目,询问病史、体格检查 血压、心率观察 实验室： 测定筛选期、基线、4周末、8周末血清 尿酸浓度 测定基线、8周末血肝功能、肌酐、脂、 糖、电解质,研究结果,筛选约600例病人351病人进入随机（Los：176；Irb：175）325合格的病人完成试验（Los：162；I
13、rb：163）,Values are expressed as mean SD , (p 0.05),两组基线特征比较,Values are expressed as meanSD.No significant difference was found between the two treatment groups (P0.05).,Serum urate(mol/L,血清尿酸水平比较,P0.0001,P=NS,P0.0001,P0.0001,血清尿酸水平变化比较, mol/l,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Week 4,Week 8,TIME,Los,Irb,S
14、UA,P0.0001,P0.0001,SiSBP(mmHg),坐位收缩压比较,P0.0001,P0.0001,P=NS,P=NS,P=NS,SiDBP(mmHg),坐位舒张压比较,P=NS,P=NS,P=NS,P0.0001,P0.0001,实验室指标比较,结 论,氯沙坦与伊贝沙坦显著降低伴高尿酸血症轻、 中度原发性高血压患者的收缩压和舒张压，二者具有相似的降压疗效，对血脂、糖水平无不良影响 氯沙坦能有效降低轻、中度原发性高血压伴高 尿酸血症患者的血尿酸水平，伊贝沙坦无此作 用对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者氯沙坦是理想的降压药物,总 结,高尿酸血症作为心脑血管危险因素应引 起重视氯沙坦是唯一的被证实的能降尿酸的降 压药物。,
