1、狂 犬 病Rabies,华中科技大学 宁 琴,概念,狂犬病（rabies）又名恐水症（hydrophobia），是由狂犬病毒所致，以侵犯中枢神经系统为主的急性人兽共患传染病。人狂犬病通常由病兽以咬伤方式传给人。临床表现为特有的恐水、怕风、恐惧不安、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。病死率几乎100。,简史,我国早在公元前5世纪左传上已有记载。公元前322年，Aristotle认识到人狂犬病与动物狂犬病的关系动物史。1804年，Zink第一次证明狂犬唾液有传染性。1885年，Pasteur等研制出狂犬疫苗。1903年，Negri发现Negri小体，使该病的快速镜检诊断成为可能。,尼氏小体,一、病 原 学,
2、病原学,狂犬病毒于1962年首次在电镜下被发现。,A. Negri body. 尼氏小体B. Notice the abundant RNP in the inclusion.包涵体内大量核糖核蛋白 C. Budding rabies virus.排出狂犬病病毒,狂犬病毒电镜照片,病原学,狂犬病毒属弹状病毒科（Rhabdoviridae）拉沙病毒属（Lyssavirus），病毒中心为单股负链RNA。狂犬病毒含5种主要蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。,病原学,狂犬病毒易被灭活。病毒耐低温。豚鼠接种能分离病毒，也能用地鼠肾细胞、人二倍体细胞等细胞株增殖
3、、传代。,病原学,野毒株的特点为致病力强，自脑外途径接种后，易侵入脑组织和唾液腺内繁殖，潜伏期较长。固定毒株的特点为毒力减弱，对人和犬失去致病力，可供制备疫苗。,二、流 行 病 学,（一）传染源,带狂犬病毒的动物是本病的传染源。本病主要传染源是狂犬，人狂犬病由其传播者约占8090。其次是猫、猪及牛、马等家畜和野兽如狼、狐、狗、獾等温血动物。狂犬病毒可被貌似“健康”的动物所携带。,（二） 传播途径,人主要通过咬伤传播，也可由带病毒唾液经各种伤口和抓伤、舔伤的黏膜和皮肤而入侵。,其他途径： 1. 剥狗皮 2. 从黏膜入侵 3. 呼吸道传播 4. 移植,（三）人群易感性,人对狂犬病毒普遍易感。患者男
4、多于女，农民学生儿童工人。人被病犬咬后的发病率约为1530。若及时伤口处理和接种疫苗后，发病率可降为0.15左右。,咬伤后是否发病的有关因素, 咬伤部位 咬伤的严重性 局部处理情况 衣着厚受染机会少 注射狂犬疫苗 免疫功能低下或免疫缺陷者,三、发病机制与病理解剖,发病机制,狂犬病毒致病过程可分为三个阶段 神经外小量增殖期 侵入中枢神经期 向各器官扩散期,发病机制示意图,病理变化,主要为急性弥漫性脑脊髓炎，以大脑基底面海马回和脑干部位（中脑、脑桥和延髓）及小脑损害最为明显。Negri小体，为狂犬病毒的集落，最常见于海马的大锥体细胞和小脑的Purkinje细胞中。该小体位于细胞浆内，呈圆形或椭圆形
5、，直径310m，染色后呈樱桃红色，具有诊断意义。,海马回、脑干及小脑损害最为明显,Negri小体,四、临床表现,潜伏期,潜伏期长短不一，5d至19年或更长，一般为13个月。影响潜伏期长短的因素：年龄、伤口部位、伤口深浅、病毒数量及毒力、是否狼、狐等野生动物咬伤、受伤后是否扩创处理、是否接种疫苗。,（一）前驱期,常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适，类似感冒，继而出现恐惧不安，烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。,最有意义的早期症状：在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉。本期持续24d。,（二）兴奋期,表现为高度兴奋，突出为极度恐怖表情、恐水、怕风，体温常升高（38
6、40）；恐水为本病的特征，怕风、怕光、怕声；神志多清晰，少数病人可出现精神失常；本期约13d。,（三）麻痹期,患者肌肉痉挛停止，进入全身弛缓性瘫痪，患者由安静进入昏迷状态，最后因呼吸、循环衰竭死亡。 该期持续时间较短，一般仅为618小时。,临床表现,本病全病程一般不超过6d。除上述狂躁型表现外，尚有以脊髓或延髓受损为主的麻痹型（静型）。高热，头痛，共济失调，大、小便失禁，上行性麻痹。,五、实验室检查,（一）周围血象及脑脊液,白细胞总数轻至中度增多（12.030.0109/L），中性粒细胞占80以上。脑脊液细胞数可稍增多（大多在200106/L以内，以淋巴细胞为主），蛋白质可轻度增高，糖及氯化物
7、正常。,（二）病原学检查,病毒分离取病人的唾液、脑脊液、泪液接种鼠脑分离病毒。至少需1周才有结果。 脑组织检查取动物或死者的脑组织作切片染色，镜检在神经细胞浆内找内基小体或用RT-PCR检测狂大病毒核酸，任一项阳性时可确诊。,（三）免疫学检查,1. 抗原检测 可取角膜印片、发根皮肤活检组织或脑组织通过免疫荧光抗体技术检测抗原，阳性率可达98%。 2. 抗体检测 测定血清中和抗体对未接种疫苗者有诊断价值。但由于病程第8天前不易测出，而患者发病后很快死亡，故意义不大。,Positive dFA Negative dFA （The direct fluorescent antibody test）直
8、接荧光抗体检验,六、诊断与鉴别诊断,（一）诊断,1. 流行病学 有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史。2. 临床表现 出现典型症状如恐水、怕风、咽喉痉挛，或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出现麻木、感觉异常等即可作出临床诊断。确诊：有赖于检查病毒抗原、病毒核酸或尸检脑组织中的内基小体。出现典型症状前，即病程早期、儿童、咬伤史不明确者易误诊。,（二）鉴别诊断,1. 破伤风 破伤风有外伤史，患者牙关紧闭、苦笑面容及角弓反张等特点，而无高度兴奋、恐水症状。预后良好。2. 病毒性脑膜脑炎 病毒性脑膜脑炎早期多有意识障碍和脑膜刺激征，对症治疗后大多康复。3. 脊髓灰质炎,七、治 疗,治 疗,病死率几达100，以对症
9、综合治疗为主，包括：1. 严密隔离病人，防止唾液污染，尽量保持病人安静，减少光、风、声等刺激，狂躁时用镇静剂。2. 加强监护治疗，包括给氧，必要时气管切开，纠正酸中毒，维持水、电解质平衡。有心动过速、心律失常、高血压等可用受体阻滞剂或强心剂。有脑水肿时给予脱水剂。,治 疗,3. 免疫及抗病毒治疗 人抗狂犬病球蛋白可直接脑室或颈椎侧方注入脊髓腔； 干扰素300万500万单位肌注； 白细胞介素2万3万单位肌注，58次为一疗程； 狂犬病单克隆抗体是研究方向。,八、预 防,应以预防动物传染源的发生为主。,（一）管理传染源,禁止或控制养犬。养犬应做好预防接种（大面积给家犬注射兽用狂犬病毒疫苗），发现野犬
10、应消灭，病死动物应予焚毁或深埋处理，切勿剥皮，对进口动物检疫。,（二）咬伤后的处理原则,在流行区内被犬或其他动物咬伤后均应及时有效地处理伤口和进行全程免疫。,（三）伤口处理,咬伤后及时（2小时内）严格处理伤口，对降低发病率有重要意义。1. 挤压伤口 尽力挤压出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸伤口以防口腔黏膜感染；2. 冲洗伤口 用20肥皂水或0.1新洁尔灭反复冲洗至少半小时，季胺类与肥皂水不可合用；3. 消毒伤口 用70酒精擦洗及浓碘酒反复涂拭；,（三）伤口处理,4. 不需缝合 伤口一般不予缝合或包扎以便排血引流，防止病毒传入神经纤维；5. 严重咬伤 若咬伤头颈部、手指或严重咬伤时，除用疫苗外，还需
11、用抗狂犬病免疫血清在伤口及周围行局部浸润注射。伤口如能及时彻底清洗消毒，可明显降低发病率；6. 尚要注意预防破伤风及细菌感染。,（四）预防接种,1. 主动免疫（1）狂犬疫苗 1） 人二倍体组织培养疫苗（HDCV）本疫苗优点为接种后抗体出现快，在14天时几乎达100%阳转，且抗体水平高，持续时间长，5年仍有中和抗体存在，注射后反应轻微。,（四）预防接种,2） 初代地鼠肾细胞组织培养疫苗加拿大、前苏联1971年开始应用，对6万名接触者进行预防注射，至1977年10月，仅发现2例因狂犬病死亡。该疫苗安全有效、副作用少，国内己广泛应用。方法0、3、7、14、30天，各肌注2ml。,（四）预防接种,（2
12、）方法 1）暴露前预防：对高危人群如暴露于狂犬病的工作人员，要预先作疫苗注射。全程3针，在0、7、21日各肌内注射l针（人二倍体细胞疫苗1ml或地鼠肾细胞疫苗 2m1）。,（四）预防接种,2）暴露后预防：全程5针，在0、3、7、14、30日各肌内注射l针；如严重咬伤可全程10针，在当日至第六日，以及10、14、30、90日各肌内注射l针。对一年内接受过全程免疫者，如发生可疑感染，仅需0、3日各肌内注射l针。如免疫超过一年，则需全程免疫。如咬伤后超过48小时才注射，建议首剂加倍。,（四）预防接种,3）注射方法：肌内注射，成人必须在上臂三角肌内，儿童注射于大腿肌内前外侧区，不要在臀部注射。,（四）
13、预防接种,2. 被动免疫有马或人源性抗狂犬病毒免疫球蛋白和免疫血清，以人抗狂犬病毒免疫球蛋白（HRIG）为佳。总量一半在伤口进行局部浸润注射，剩余剂量作臀部肌内注射。需做皮肤过敏试验，阳性者要进行脱敏注射。,（四）预防接种,免疫血清与疫苗联合应用有可能防止狂犬病发病。但免疫血清可干扰宿主的主动免疫，影响抗体生成。因此，对严重咬伤注射免疫血清者，在完成末次接种后10、20、90天再注射1次，能触发回忆反应，产生大量抗体。,（五）干扰素,在传统免疫开始时加注一剂干扰素（100万300万单位）可显著提高免疫效果。大量实验证明，狂犬病毒本身对干扰素敏感，暴露后及时应用干扰素诱生剂或干扰素可能对实验动物有保护作用。,
