1、依循PK/PD原理,优化重症感染患者抗感染治疗,危及生命的严重感染,指南：早期恰当抗感染治疗是降低病死率的关键之一,Crit CareMed2013;41:580637,WHERE,WHAT,HOW,寻找与控制感染源,拔除导管、影像学指导（如CT）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反复腹腔灌洗等。,建立专家评估团队（至少包括外科、重症、放射），评估每例患者，落实核查项目。*,*ClinicalInfectiousDiseases2013;56(12):176573,ICU内感染的流行病学,JAMA.2009;302(21):23232329,The Extended Prevalence
2、of Infection in Intensive Care (EPIC II) study14414 patients in 1265 participating ICUs from 75 countriesAnalyses focused on the data from the 13796 adult (18 years) patients,ICU内感染部位的分布特点,不同地区ICU感染部位顺位不同，尽快确定责任感染部位与预后相关。,JAMA.2009;302(21):23232329,-杆菌感染是ICU患者感染的重要构成部分G,不同地区G-杆菌感染均占ICU患者感染病原的首位，亚洲最高
3、。,JAMA.2009;302(21):23232329,根据PK/PD对抗生素进行分类,根据抗菌药物PK/PD特点抗菌药物大致分为两大类,浓度依赖性抗生素,Cmax/MICAUC/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类等,依赖于浓度,作用量达到最大,PK：pharmacokinetics,药物代谢动力学,与有效性相关参数,药物,杀菌性,治疗目标,时间依赖性抗生素,%TMIC,碳青霉素类、头孢菌素类等,依赖于时间,获得最适宜的作用时间,PD：pharmacodynamics 药物效应动力学,重症感染患者抗菌药物PK的特殊性,严重脓毒症使抗感染药,物的药代学（PK）参数,发生变化：包括分布容,积（Vd）
4、以及清除和降,解过程的相关参数,源于轻症患者和健康志,愿者的标准剂量不适用,于重症患者。,重症感染患者抗菌药物PK的特殊性,Crit CareMed2009;37:840 851,重症患者分布容积增加导致血液及组织药物浓度降低,细菌耐药机制,Lossofporins,lactamases,Transmembraneeffluxpump,Antibioticmodifyingenzymes,Targetsitemutations,Ribosomalmutationsormodifications,Metabolicbypassmechanisms,Mutationinthelipopolysac
5、charide,NEngl JMed2010;362:180413.,保证疗效防止耐药的正确方法,内酰胺抗生素杀菌速度慢，其杀菌效能取决于血药浓度大于 MIC 的时间；,当其血药浓度大于 45 倍 MIC时达到最大杀菌效能；,血药浓度监测表明, 当血药浓度超过 4 倍 MIC 并持续至少达到用药间隔时间的 40% 时，方取得满意疗效。,Antimicrob.AgentsChemother.42:23752379.J.Infect.Dis.158:831 847.,危重症患者个体化剂量面临着两大挑战,1.危重病人,影响抗生素 PK特征,抗生素,敏感率降低，影响抗生素PD特征,2.细菌,Rober
6、tsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.,DALI研究:对于危重症患者,标准抗生素剂量可能达不到最大抗菌活性的PK/PD目标,约20%的危重症患者未达到最保守的PK/PD目标 (50%f TMIC),(N=361),DALI研究 =即ICU患者中的抗生素水平定义研究,RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.,DALI研究启示:危重患者抗生素剂量策略, 危重症患者感染特点：, 与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变, 危重病患者更易发生耐药菌感染, 标准抗生
7、素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的 PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险, 采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者 预后可能是必要的,RobertsJA,etal. LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.,与健康受试者相比,当亚胺培南在危重患者中的清除率轻微增加时，其分布容积增加2倍,危重症患者 (n=51),清除率 (L /h),中央室分布容积 (L),13.2,20.4,健康受试者 (n=18
8、),12.1,9.7,亚胺培南药动学参数的改变与ICU患者的临床情况相一致 系统性炎症反应导致毛细血管通透性增加，体液流入细胞外间隙（发生水肿） 脓毒症导致抗生素分布容积增加，药物分布至第三间隙,CouffignalC,etal. BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):102234.LeeLS,etal. DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):2518.,时间依赖型抗生素-延长TMIC时间可获得更好的疗效,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用,抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,延长TMI
9、C时间可获得更好的疗效, 专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100%, 部分研究显示，对于耐药菌感染，当-内酰胺类药物TMIC时间达90%-100% 时可获得杀菌效应,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,PK/PD导向的抗感染治疗策略,以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。,亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征,对20例重症脓毒症患者的药代动
10、力学评估,药代参数,Cmax(mg/L),AUC(mg h/L),亚胺培南(1g 给药30min),90.150.9,216.5 86.3,美罗培南(1g 给药30min),46.6 14.6,99.5 23.9,P值,P 0.01,P MIC时间密切相关, 以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。 研究者认为，虽然部分研究显示，美罗培南对G-菌的体外抗菌活性更强，但亚胺培南更好 的药代动力学特点使两者的优势达到平衡,亚胺培南是治疗重症感染的优化选择,以PK/PD为基准进行精准的抗菌方案选择,亚胺培南PK/PD特点,PK/PD优化指标,最佳细菌清除 TMIC,最佳临床
11、疗效 TMIC,TMIC,40%,50-75%,Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53,三种方法延长%TMIC, 增加给药剂量, 提高给药频率, 延长输注时间,增大剂量，亚胺培南能获得更长的TMIC时间,100,T40%MIC百分率,80,60,40,20,0,0.06,0.12 5,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,MIC(g/mL),法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名VAP经验性治疗患者，6种不同给药方式,提高给药频率，亚胺培南的TMIC时间更长,在MIC=4 g/mL时，与q8h相比，q6h的TMIC时间更
12、长,100,T40%MIC百分率,80,60,40,20,0,0.06,0.12 5,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,MIC(g/mL),法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名VAP经验性治疗患者，6种不同给药方式,延长输注时间，亚胺培南获得更长的TMIC时间,500 mg q8h、,500 mg q6h、100,mg q8h的组别中，,3hr 输注比30min,输注能达到更高,的%TMIC。,LeeLS,KinzigSchippers M,Nafziger AN,etal.DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease,2010,68(3
13、):2518.,延长输注可增加亚胺培南高血药浓度持续时间, 与0.5g 0.5h，0.5g 2h相比，1g 2h输注的平均血药浓度较高,亚胺培南 0.5g 0.5h输注,亚胺培南 1g 2h输注,亚胺培南 0.5g 2h输注,JournalofAntimicrobialChemotherapy,2009,63:560563,延长输注明显增加亚胺培南的AUC, 亚胺培南1g 2h 输注明显增加浓度-时间曲线下面积,参数,Cmax(mg/L),Cmin(mg/L),AUC0-,V（L),0.5g 0.5h,34.77 12.19,2.01 2.06,66.68 28.62,16.68 5.33,0
14、.5g 2h,18.40 4.2,2.74 2.23,67.55 27.53,18.19 3.69,1g 2H,36.65 9.58,6.67 6.61,144.22 73.63*,15.7 4.68,*pMIC时间,当MIC=1mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间达给药间期93%以上,P0.05,P0.05,P4MIC,增大剂量并延长输注时间可达到更好效果,%T4MIC,MIC,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of A
15、nTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,抗感染,感染部位,抗生素,责任病原体,抗生素之外,感染控制免疫调理营养支持,PK/PD,最优方案,以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。 以ICU为平台的多学科协作，在正确的时间做正确的事情,CaseReport,女性，61岁,“恶心、腹泻1天，ROSC3小时” 2015-08-14入院,糖尿病20余年，长期皮下注射胰岛素,规律走透4年,高血压病4年，最高180/110mmHg,HR80，R20，BP128/60，SpO2100%；神志清，皮肤粘膜,中度黄染,CaseReport,
16、PCT27.20ng/ml；,Cr456mol/L、Glu13.61mmol/L,Myo2287ng/ml、NTproBNP102394pg/ml、CKMB23.84ng/ml、TnThs316ng/L,Alb31.4g/L、TB229.5mol/L、DB148.8mol/L、Alt1831U/L、Ast=6173U/L,LAC=5.99mmol/L,PT=27.1S、INR=2.22、APTT=42.1S、FBG=2.12g/L、DDimer=30.54mg/L,CaseReport,心肺复苏术后综合征,多脏器功能障碍（心、肺、肝、肾、循环、凝血等）,急性胃肠炎,慢性肾功能衰竭 糖尿病肾病
17、慢性肾功能衰竭,右尺骨冠突及桡骨小头骨折（2015-08-05）,高血压病3级,肺部感染,气管插管术后,CaseReport,入院后病情不断加重,T38.8C（19/08）,WBC=33.3109/L，N%93.5%,血培养：头状葡萄糖菌、肺克（19/08）,NTproBNP10239416662pg/ml,Lac=15,PiCCO:低排低阻，肺水增加，通透性升高,C3=0.390.53，C4=0.10.14（1mon）,PLT13028，DD=30.54,胃瘫+肠蠕动障碍+肝损（DB=205/PE）,CaseReport,治疗,PE+CRRT,PiCCO导向纠正血流动力紊乱,免疫调理：日达仙 1.6mgq12h14天，1.6mgqd30天,抗感染,抗凝,空肠置管（02/09,关键措施）,中药灌肠,.,CaseReport,8月19日,8月15日,CaseReport,灌注、凝血、微循环；免疫、肝脏、胃肠道；医生、家属、医疗费,小结,感染源控制是重症感染治疗的基石,早期恰当抗生素治疗是降低严重感染病死率的关键之一,G-杆菌仍是ICU内最主要的责任菌，是经验性治疗不可缺少的靶点,坚持PK/PD导向的治疗思路，减少耐药增加疗效,以碳氢霉烯为基础经典抗感染方案仍具有活力,亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征,THANK YOU,
