1、1,第三十七章胰岛素及 口服降血糖药,糖尿病概述第一节胰岛素第二节 口服降血糖药 一、胰岛素增敏药 二、磺酰脲类 三、双胍类 四、其他类,2,第三十四章 胰岛素及口服降血糖药,糖尿病的主要类型1型糖尿病，又称胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），病情较重，以幼年发病为主，因此也称重型、幼年型糖尿病 。2型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)，病情较轻，以成年发病为主，因此也称轻中型、成年型糖尿病。,葡萄糖利用障碍 能量缺乏 疲乏、饥饿 多食 氧化分解减少 高血糖 组织高渗性脱水 多饮 肾脏高渗性利尿 多尿蛋白质分解增多 糖异生增加 体重减少脂肪动员加强 游离脂肪酸 酮体生成 酮症酸中毒,胰
2、岛素缺乏引起的典型糖尿病症状,4,第一节 胰岛素（insulin）,一种有两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,5,【体内过程】,易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药，皮下注射吸收快。t1/2为10分钟，但作用可维持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。主要在肝、肾灭活，严重肝肾功能不良者能影响其灭活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及
3、肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。,6,【药理作用】,1、糖代谢增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。2、脂肪代谢增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。3、蛋白质代谢增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。4、加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。,7,【作用机制】,8,【临床应用】,胰岛素仍是治疗IDDM）的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情况：IDDM；NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者；糖尿病发生各种急
4、性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内流。,9,【不良反应】,1、低血糖发应：为胰岛素过量或注射后未能及时进餐等原因所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。2、过敏反应3、胰岛素抵抗（耐受性）4、脂肪萎缩,10,第二节 口服降血糖药,一、胰岛素增敏药：罗格列酮，吡格列酮【药理作用】1、改善胰岛素抵抗，降低高血
5、糖。2、改善脂肪代谢紊乱。3、对 2型糖尿病血管并发症的防治作用。4、改善胰岛细胞的功能。【作用机制】激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR- ），调节胰岛素反应性基因的转录。,11,一、胰岛素增敏药,【临床应用】主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。【不良反应】低血糖发生率低，副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。严重的不良反应有肝毒性（曲格列酮）,12,二、磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖），格列吡嗪（吡磺环已脲，美吡哒），格列美脲第三代：格列齐特（达美康）等,13,【体内过程】,磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率很
6、高。其中多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短，而氯磺丙脲t1/2最长，且排泄慢、每日只需给药一次。新型磺酰脲类作用较强，可维持24小时，每日只需给药12次。,14,【药理作用及作用机制】,1、降血糖作用能降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的2型糖尿病患者有效，对1型糖尿病患者及切除胰腺患者无效。【机制】阻滞ATP敏感钾通道，刺激胰岛细胞释放胰岛素而降血糖。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与以下作用有关：抑制胰高血糖素的分泌；提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。,15,【药理作用及
7、作用机制】,2、对水排泄的影响：氯磺丙脲具有抗利尿作用。3、对凝血功能的影响：新一代药物可使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。,16,【临床应用】,1、糖尿病用于胰岛功能尚存的2型胰岛素糖尿病且单用饮食控制无效者。2、尿崩症：氯磺丙脲,17,【不良反应】,常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛，也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害，尤以氯磺丙脲多见。较严重的不良反应为持久性的低血糖反应，常因药物过量所致，老人及肝、肾功能不良者较易发生。新型磺酰脲类较少引起低血糖。【药物相互作用】由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物发生竞争，使游离药物浓度上升而引起
8、低血糖反应。此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。,18,三、双胍类,常用的有甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）。可降低糖尿病患者的血糖，但对正常人的血糖无明显影响。甲福明作用短，在体内不与蛋白结合，以原形从尿中排出。其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等。主要用于轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命的不良反应为乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。与苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。,19,四、其他类,1、阿卡波糖：-葡萄糖苷酶抑制药。 在
9、小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。可降低餐后血糖。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。2、瑞格列奈：促胰岛素分泌药，可以模仿胰岛素的生理性分泌。适用于2型糖尿病患者。,20,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）,GLP-1（7-36）酰胺是小肠下段分泌的激素，它在餐后释放并刺激胰岛素分泌，尚有抑制胃排空作用，静脉或皮下注射均可降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖。由于GLP-1可以增加由葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而在无糖刺激下作用甚微，从而减少了因过渡刺激胰岛素分泌而导致的低血糖反
10、应，且皮下注射后很快被一种特异性的蛋白酶（DPP-IV）降解，因而很少引起低血糖。GLP-1的缺点是作用短暂和必须注射给药，今后目标是将其制成缓释制剂每天注射1次，或通过透皮吸收发挥作用。另一方向是发展可口服的非肽类GLP-1受体激动药。,21,DPP-IV抑制剂,二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一种蛋白分解酶，它可降解一系列肠道分泌的胰岛素刺激激素（incretin hormones），而incretin中最重要的激素是GLP-1。DPP-IV抑制剂可以通过竞争性抑制DPP-IV的活性，使GLP-1分解减慢，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。长期应用DPP-IV抑制剂，可能使胰岛素功能趋向正常化，从而减少机体的胰岛素抵抗状态。 目前国外已有候选药物进入期临床。,
