1、第15章 镇静催眠药 (sedative-hypnotics),HYPNOS 修普诺斯,the god or spirit (daimon) of sleep,Pharmacology, SMU,3,抗焦虑（Anxiolytics）：改善焦虑症患者紧张、忧虑、不安、激动、失眠等症状镇静药(sedatives):缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物催眠药(hypnotics):促进和维持近似生理睡眠的药物,4,快动眼时相(rapid eye movement sleep, REM),特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高,Physiological sleep & p
2、harmacological sleep,特点：由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症,非快动眼时相(non rapid eye movement sleep, NREM),5,睡眠的时相（1）快波睡眠（快动眼睡眠）： 与梦有关，维持正常精神和智力。（2）慢波睡眠： 与体力的 恢复（疲劳消除）、促进生长有关。,6,觉醒与催眠,觉醒(waking state) SWS REM REM SWS,SWS:80-120min REM:20-30min 作梦,正常生理性睡眠,NREM
3、S(non-rapid-eye-movement sleep),SWS(slow wave sleep),REMS(rapid-eye-movement sleep),SWS,促进机体发育、消除疲劳,对脑发育和智力发达有影响,极小剂量,小剂量,中剂量,较大剂量,抗焦虑,镇静,催眠,抗惊厥麻醉,呼吸中枢麻痹血管运动中枢麻痹 死亡,镇静药、催眠药与抗焦虑药相互关系,极大剂量,苯二氮卓类(B)巴比妥类(A)其它,常用镇静催眠药分类,巴比妥类,缩短,苯二氮卓类,延长,SWS,II期,缩短,夜惊,梦游,镇静催眠药的“停药反跳”现象,多梦，睡眠障碍,一、苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）,
4、1,4-苯并二氮卓环,分类,长效（24-72 h） 地西泮、氯氮卓、氟西泮,中效（10-20 h） 阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、替马西泮、硝西泮、氟硝西泮,短效（3-8 h） 三唑仑、奥沙西泮,地西泮（diazepam，安定）,1. 抗焦虑作用 （小于镇静量）,神经官能症、神经衰弱、焦虑症等,2.镇静催眠作用,作用迅速，缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数，不缩短REMS；NREMS 2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症； 易引起暂时性记忆缺失( bind to a5 subunit)治疗各种失眠,3.抗惊厥、抗癫痫,辅助治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥 静注，癫痫持续状态为首选药
5、,4.中枢性肌松作用 (bind to GABAA-R in spinal cord),脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直 缓解关节病变、腰肌劳损等所致肌肉痉挛muscle tone Increased in anxiety焦虑,苯二氮卓类的优点：,1. 治疗指数高，对呼吸影响小，不引起全身麻醉,安全范围大2. 对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻3. 对肝药酶几无诱导作用4. 依赖性、戒断症状较轻5. 嗜睡、运动失调等副作用较轻,有5个结合域GABA苯二氮卓类巴比妥类印防己毒素神经甾醇类,GABAA受体：配体门控性Cl-通道,分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓,药理作用机制,促进G
6、ABA与GABAA受体结合,增加Cl-通道开放的频率,延长Cl-通道开放时间，增加Cl-内流,苯二氮卓类,巴比妥类,唑吡坦（zolpidem）,氟马西尼(flumazenil，安易醒) 拮抗剂,急性中毒解救,艾米皮卡德,19,GABAA受体结构5个亚单位、组成的氯离子通道受体 亚单位：有苯二氮卓位点（受体） 亚单位：存在GABA受点，构成Cl- 通道。苯二氮卓药物 + 受体（亚单位）促使 GABA与受点结合（亚单位），Cl-通道开放次数Cl-内流细胞超极化 抑制效应。药物作用于：边缘系统的受体 抗焦虑中脑（网状结构） 镇静、催眠大脑皮层受体 抗癫痫脊髓受体 肌松作用,弱碱性药物，脂溶性很高 口
7、服吸收好，血浆蛋白结合率较高95%以上 肌内注射，吸收缓慢不规则肝代谢，代谢物仍有活性可通过血脑屏障和胎盘,地西泮的体内过程,头昏、嗜睡、乏力、过敏反应、共济失调静注过快可抑制呼吸和循环功能过量饮酒或用其他中枢抑制药加重中毒 耐受性、依赖性和成瘾性,不良反应,Dr. Conrad Murray,氯羟安定（Lorazepam, Ativan),咪唑安定（Midazolam，Dormicum),异丙酚,全身麻醉剂,奥沙西泮（oxazepam，舒宁）,短效,焦虑及失眠，老年人及肾功能不良者,硝西泮（nitrazepam,硝基安定）,失眠、癫痫，儿童肌阵挛性发作,中效,氟西泮（flurazepam,氟
8、安定）,长效,作用快、强而持久，用于失眠,三唑仑（triazolam）,焦虑及失眠，速效、强效、短效,焦虑症及失眠，有蓄积性,氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）,巴比妥,抗惊厥,苯巴比妥 抗惊厥、抗癫痫,戊巴比妥 抗惊厥异戊巴比妥 镇静催眠,司可巴比妥 抗惊厥、镇静催眠,硫喷妥钠 静脉麻醉,二、巴比妥类 (babiturates),1. 镇静催眠 缩短REM睡眠2. 抗惊厥和抗癫痫小儿高热、破伤风、脑膜炎、子痫等所致的惊厥及中枢兴奋药中毒所致的惊厥苯巴比妥可用于癫痫大发作和癫痫持续状态 3. 麻醉及麻醉前给药短效及超短效药/长效及中效药,药理作用及临床应用,缺点,后遗效应： 宿
9、醉( hangover)易产生耐受性和依赖性，戒断症状明显 诱导肝药酶，加速其他药物的代谢 不良反应多，过量可产生严重毒性，呼吸中枢抑制致死！,巴比妥类的缺点,维持血压和呼吸：吸氧，人工呼吸，气管切开应用中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄,中毒及解救,深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭,可口服，15min入睡，维持68h刺激胃，过量损害心、肝、肾不缩短REMS，无宿睡后遗效应顽固性睡眠或其他效果不佳者大剂量用于子痫、破伤风、小儿高热等惊厥久服产生耐受性、依赖性和成瘾性，有严重的戒断症状,三、其他镇静催眠药,水合氯醛（chloral hydr
10、ate）,10溶液口服or直肠给药,唑吡坦（zolpidem）,显著缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，增加总睡眠时间，改善睡眠质量次晨无明显后遗作用，久服无成瘾性，停药后很少产生反跳性失眠仅用于抗焦虑、镇静催眠,商品名为“思诺思”,31,四. 丁螺环酮(Buspirone),是近十多年来发展的非苯二氮卓类抗焦虑药。经多种动物试验和临床研究已证明本品具有良好的抗焦虑作用. 抗焦虑效应与地西泮相近，但两者有以下区别:,32,1.丁螺环酮在解除病人焦虑状态时不产生显著的镇静、催眠或致遗忘等症状，不增强也不拮抗其他抗焦虑药的催眠作用。 2.丁螺环酮与苯二氮卓类之间无交叉耐受性，不能消除苯二氮卓类的戒断症状，故在开始应用本品时苯二氮卓类应逐渐减量到停药。 3.丁螺环酮抗焦虑作用不直接影响GABAA受体，多数认为是通过激活中枢神经系统突触前5-HT1A受体，降低5-HT释放量。但也不排除多巴胺和去甲肾上腺素能神经系统的参与。4.本品口服后迅速由肠道吸收，常用剂量不良反应少见，安全范围大,长期用药依赖性较苯二氮卓类低5. 本品用于抗焦虑为一安全、有效、价廉的药物，特别是对中枢神经系统没有过度抑制作用不影响日间活动，这点优于苯二氮草类,小 结,苯二氮卓类药物的作用特点、临床应用及作用机制巴比妥类药物的作用特点比较苯二氮卓类及巴比妥类药物的优缺点,
